Главная
Актуальное
Эпилепсия может быть «красным флагом» орфанного заболевания

14.07.2023 15:34

Эпилепсия может быть «красным флагом» орфанного заболевания

автор

Татьяна Булыгина, Марина Лапичева

Эксперты рассказали о редких болезнях, которые скрываются за эпилептическими приступами.

Эпилептические приступы у детей могут быть связаны с целой плеядой редких и тяжелых заболеваний. Среди них — нейрофиброматоз, туберозный склероз, синдром Ретта, синдром Ангельмана, энцефалопатия CDKL5, нарушения обмена веществ. Об этих патологиях рассказали на онлайн-конференции «Орфанные заболевания и эпилепсия: ранняя диагностика и перспективы терапии», которая состоялась 14 и 15 июня 2023 года. Организатором конференции выступил информационно-образовательный проект об орфанных заболеваниях «Помощь редким» при поддержке компании «Фармимэкс».

О чем могут говорить фебрильные судороги

Конференцию открыла доктор медицинских наук, профессор, заведующая отделом психоневрологии и эпилептологии Научно-исследовательского клинического института педиатрии и детской хирургии имени академика Ю.Е. Вельтищева ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России Елена Белоусова. Она рассказала о заболеваниях, которые могут скрываться за детскими фебрильными судорогами.

Фебрильные судороги (ФС) — это эпилептический приступ, связанный с повышением температуры при отсутствии инфекций ЦНС, травм и других причин. Данное состояние встречается достаточно часто, у 2-5% детей. Две трети случаев приходятся на простые ФС, которые длятся всего несколько минут, сопровождаются потерей сознания и случаются не чаще одного раза в сутки. Простые ФС не представляют опасности для здоровья ребенка. Также существуют сложные фебрильные судороги, которые протекают гораздо тяжелее, длятся дольше (более 5-15 минут) и могут повторяться несколько раз в течение 24 часов.

Многократные продолжительные приступы стоит рассматривать как настораживающий симптом, «красный флаг» ряда редких генетических заболеваний. Среди них фебрильные судороги плюс, генетическая эпилепсия с фебрильными судорогами плюс (англ. — genetic epilepsy with febrile seizures plus, GEFS+) и синдром Драве. Их важно дифференцировать между собой, так как тактика лечения, наблюдения и прогноз при этих заболеваниях различаются, отметила Елена Белоусова.

Например, фебрильные судороги плюс можно считать относительно благоприятным состоянием, так как оно чувствительно к препаратам, не влияет на интеллект ребенка, а приступы проходят к пубертатному возрасту. При синдроме Драве — редкой эпилептической энцефалопатии и энцефалопатии развития — эпилепсия будет фармакорезистентной, а у ребенка будет наблюдаться регресс когнитивных и речевых навыков, двигательные нарушения.

В России может быть от 1,5 до 2 тысяч пациентов с синдромом Драве, национальный регистр по этому заболеванию в настоящий момент не ведется.

Заболевание важно вовремя диагностировать, потому как оно прогрессирует, приводя к развитию интеллектуальных и поведенческих нарушений. Также синдром Драве связан с более высоким риском синдрома внезапной смерти (SUDEP): в 40-60 раз выше, чем в общей детской популяции, и в 15 раз, чем при других эпилептических синдромах.

От симптомов к поиску генетического диагноза

О современных методах генетических исследований при неврологических нарушениях у детей рассказал врач-невролог, научный сотрудник отдела психоневрологии и эпилептологии НИКИ педиатрии и детской хирургии им.Ю.Е. Вельтищева, руководитель неврологического направления МГЦ «Геномед» Артём Шарков.

Учитывая, что 40% всех известных генетических болезней затрагивают нервную систему, любые неврологические симптомы у ребенка — аутизм, нарушения интеллекта, расстройства движения, эпилепсия — являются поводом задуматься о генетическом обследовании.

«Точный диагноз, установленный генетически, позволяет избежать лишних анализов, определить прогноз на основе данных о том, как данная болезнь протекала у других пациентов, выявить риски для здоровья. Также диагноз может подсказать подход к терапии: не только чем лечить, но и чем не лечить, потому как некоторые препараты могут усугублять течение эпилепсии. Также это важно для профилактики повторных случаев в семье», — отметил Артем Шарков.

Также он представил алгоритм генетического обследования пациента: «Если перед нами пациент с узнаваемым фенотипом, ребенка можно направить на таргетную диагностику — проверку гена или хромосомной перестройки. Например, при фенотипе, соответствующем трисомии 21 (синдрому Дауна), потребуется анализ кариотипаКоличество, размер и форма хромосом, входящих в хромосомный набор биологического вида, индивида или клеточной линии . Но если это предположение не подтвердится, было бы неверно продолжать перебирать похожие синдромы. Это будет долго и дорого. При первой же неудаче следует двигаться в сторону „укрупнения“ методов поиска — к исследованию большой панели генов. Этот подход также подойдет, если пациент обладает фенотипом, характерным для определенной группы заболеваний (например, эпилептических энцефалопатий, врожденных миопатий и т.д.)».

Если же у пациента непонятный фенотип с широким спектром клинических проявлений, потребуется полноэкзомное секвенирование. Финалом диагностики, если остальные методы не помогли найти причину заболевания, становится полногеномное секвенирование, причем проверить необходимо не только пробандаЧеловек, у которого были обнаружены признаки генетического заболевания впервые в его семье , но и его родителей, заключил специалист.

Синдром Ретта: в поисках нового лечения

Синдром Ретта (OMIM 312750) — вторая по частоте причина умственной отсталости у девочек после синдрома Дауна. Это наследственное моногенное заболевание, причиной которого чаще всего становится мутация в гене MECP2, вызывающая нарушения нейронной активности в мозге.

Характерными симптомами синдрома Ретта являются регресс умственных и двигательных навыков у ребенка в возрасте 6-18 месяцев, появление однообразных стереотипных движений рук, приступы крика и безудержного плача, потеря аппетита, замедление темпов роста головы, а также эпилепсия, которая встречается у 48-94% детей с этим заболеванием.

Наряду с классической формой сегодня выделяют несколько атипичных форм синдрома Ретта, которые отличаются по времени дебюта, тяжести течения и прогнозу. Подробную информацию о диагностике типичной и атипичных форм синдрома Ретта представила кандидат медицинских наук, врач-невролог, эпилептолог, старший научный сотрудник отдела психоневрологии и эпилептологии НИКИ педиатрии и детской хирургии им. Ю.Е. Вельтищева Александра Пивоварова.

«Заболевание чаще поражает девочек, поэтому при наличии аутистических черт у ребенка женского пола есть смысл направить его на исследование гена MECP2, — отметила специалист. — Зная диагноз, можно сохранить ребенку часть навыков с помощью реабилитации, предотвратить некоторые осложнения (например, остеопороз, нарушения в работе сердца и ЖКТ) и избежать неправильного противоэпилептического лечения».

Для лечения синдрома Ретта весной 2023 года был одобрен патогенетический препарат трофинетид. В ходе 12-недельного исследования, в котором приняли участие дети от 5 до 12 лет, применение этого лекарство в наиболее высокой дозировке привело к улучшению различных показателей: общения, двигательной активности, судорожных приступов, внимания и зрительного контакта. Однако у 81% детей был отмечен нежелательный эффект в виде хронической диареи.

Купирование эпилепсии при CDKL5-ассоциированном расстройстве

Еще одно редкое заболевание, по своим симптомам очень похожее на синдром Ретта, — CDKL5-ассоциированное расстройство. Патология встречается у одного из 40 000 — 60 000 новорожденных. К ее развитию приводит мутация в гене CDKL5, которая вызывает изменение работы некоторых белков в мозге. В результате у детей наблюдается грубая задержка моторного и умственного развития, а также тяжелые приступы эпилепсии. Большинство детей не могут самостоятельно сидеть, у них не развивается речь и даже крупная моторика.

Современные подходы к лечению CDKL5-энцефалопатии представил врач-невролог НИКИ педиатрии и детской хирургии им. Ю.Е. Вельтищева, руководитель неврологического направления МГЦ «Геномед» Артём Шарков. Наиболее перспективными средствами терапии данного заболевания считаются три препарата: каннабидиол, сотиклестат и ганаксолон. Последний проходил исследование на базе ПНО НИКИ педиатрии им. Ю.Е. Вельтищева и показал снижение частоты моторных приступов на 30% по сравнению с 7% в группе плацебо, кроме того, лекарство хорошо переносилось — лечение им прекратили только 4% участников.

Для терапии CDKL5-ассоциированного расстройства также ведется разработка генного препарата. В настоящее время он прошел испытание на мышах, у которых отмечались значительные поведенческие улучшения.

Эпилепсия при гипофосфатазии — результат нарушения обмена витамина B6

Гипофосфатазия — редкое заболевание обмена веществ, при котором нарушается минерализация костной ткани. Тяжесть течения болезни варьируется: от наиболее тяжелых случаев с отсутствием минерализации костей, заканчивающихся мертворождением, до легких форм заболевания, при которых ребенок рано теряет зубы, но при этом не имеет скелетных нарушений.

Тяжелые формы гипофосфатазии в России встречаются у одного из 100 000 новорожденных. Предположительно, в стране может быть около 300 таких пациентов. Частота легких форм намного выше, их диагностируют у одного ребенка из семи тысяч, соответственно, таких детей в России может быть около пяти тысяч.

Причиной гипофосфатазии является мутация в гене ALPL, кодирующем особый фермент — тканенеспецифическую щелочную фосфатазу (ТНЩФ), которая в норме активно вырабатывается в костях, почках и других органах. Снижение активности этого фермента приводит к нарушению минерализации костной ткани, вызывая развитие рахита и хронической боли в костях. Нарушение минерализации ребер становится причиной гипоплазии легких и дыхательной недостаточности у новорожденных.

Гипофосфатазия может сопровождаться судорогами. Это связано с тем, что ТНЩФ играет важную роль в обмене витамина B6: с ее помощью одна из форм витамина, пиридоксаль, преодолевает гематоэнцефалический барьер и попадает в мозг. Дефицит пиридоксаля в ЦНС вызывает В6-зависимые судороги.

«Для лечения гипофосфатазии существует очень эффективный патогенетический препарат — асфотаза альфа. Его модифицированная аминокислотная последовательность отправляет действующее вещество непосредственно в место назначения — костную ткань. Это позволяет быстро получить положительную реакцию у ребенка на лечение», — рассказала доктор медицинских наук, клинический генетик, заместитель директора по трансляционной медицине, заведующая кафедрой общей и медицинской генетики МБФ, главный научный сотрудник отдела клинической генетики НИКИ педиатрии и детской хирургии им. Ю.Е. Вельтищева Виктория Воинова.

Раннее лечение эпилепсии при туберозном склерозе

О другом редком заболевании с эпилепсией — туберозном склерозе — рассказала кандидат медицинских наук, невролог-эпилептолог, ведущий научный сотрудник отдела психоневрологии и эпилептологии НИКИ педиатрии и детской хирургии им. Ю.Е. Вельтищева, руководитель Центра Факоматозов Марина Дорофеева.

В 85% случаев причиной заболевания становятся мутации в генах TSC1 и TSC2, вызывающие рост опухолей по всем организму, в том числе в головном мозге. По словам врача, эпилепсия при туберозном склерозе у подавляющего большинства больных развивается в течение первого года жизни. Ей сопутствуют агрессивное поведение, аутизм, трудности в обучении.

Для лечения патологии применяются несколько современных препаратов, в том числе вигабатрин. Результаты клинических исследований показали, что ранний прием этого лекарства — сразу после дебюта приступов — позволяет снизить риск когнитивных нарушений и улучшить прогноз лечения эпилепсии. Второй патогенетический препарат для лечения туберозного склероза, эверолимус, препятствует развитию опухолей и снижает количество эпилептических приступов — об этом говорят результаты III фазы клинического исследования.

«Ранняя диагностика и возможности превентивной терапии эпилепсии дают нашим пациентам шанс развиваться и, если у них появляется когнитивный дефицит, то он менее выраженный, чем было у пациентов более старшего возраста», — Марина Дорофеева.

Кофейные пятна как признак нейрофиброматоза

Шесть и более кофейных пятен на коже ребенка — это серьезный повод насторожиться для врачей и родителей, так как эти кожные изменения могут свидетельствовать о наличии редкого генетического заболеваний — нейрофиброматоза 1-го типа, при котором на коже и из оболочек нервов формируются доброкачественные опухоли.

«В 2009 году прошло международное исследование, в котором приняли участие дети с шестью и более кофейными пятнами. У 77% этих детей в конечном итоге был диагностирован нейрофиброматоз 1-го типа», — сообщила кандидат медицинских наук, врач-дерматовенеролог НИКИ педиатрии и детской хирургии им. Ю.Е. Вельтищева, руководитель направления дерматологии клиники «Рассвет» Вера Воронина.

Одиночные пятна, по мнению врача, не требуют повышенного внимания, а множественные должна оценивать мультидисциплинарная команда специалистов. При этом клиническая картина заболевания может формироваться на протяжении многих лет, поэтому диагностировать его бывает достаточно сложно, подчеркнула Вера Воронина.

Улыбчивая маска синдрома Ангельмана

Редкое нейрогенетическое заболевание — синдром Ангельмана, вызванное потерей функции гена UBE3A в 15-й хромосоме, впервые было описано в 1965 году. Заболевание встречается у одного из 12 000 — 15 000 новорожденных, вызывая когнитивные и поведенческие расстройства, эпилепсию, нарушения сна. Особенностью патологии является частый смех, улыбчивость и машущие движения руками, из-за чего синдром Ангельмана иногда называют синдромом веселой куклы. Также у таких детей отмечается характерная походка («ходьба марионетки»), при которой дети широко ставят ноги, не сгибая колени, а руки держат приподнятыми и согнутыми в локтях.

Эпилептические приступы при этом синдроме встречаются у 90% детей и начинаются в возрасте 1-3 лет. После 14 лет частота приступов уменьшается, а после 16-20 лет они могут полностью прекратиться. Для лечения эпилепсии у детей с синдромом Ангельмана сегодня применяются такие препараты, как леветирацетам и клобазам. При сочетании разных типов приступов может быть эффективен ламотриджин. Эти препараты позволяют контролировать до 80% приступов.

В качестве дополнительных методов терапии эпилепсии рассматривается кетогенная диета, кортикостероиды и установка стимулятора блуждающего нерва. Для радикального лечения заболевания в настоящее время ведется разработка 15 различных методов терапии. Один из них, препарат Alogabat, в 2023 году проходит уже II фазу исследования в шести странах.

«Несмотря на проблемы с когнитивным развитием, дети с синдромом Ангельмана способны общаться жестами, но это кропотливый труд семьи по реабилитации ребенка», — отметила кандидат медицинских наук, врач-невролог кабинета видео-ЭЭГ мониторинга отделения психоневрологии НИКИ педиатрии и детской хирургии им. Ю.Е. Вельтищева Зарета Горчханова.