14.07.2023 15:34

Эпилепсия может быть «красным флагом» орфанного заболевания

автор

Эксперты рассказали о редких болезнях, которые скрываются за эпилептическими приступами.


Эпилептические приступы у детей могут быть связаны с целой плеядой редких и тяжелых заболеваний. Среди них — нейрофиброматоз, туберозный склероз, синдром Ретта, синдром Ангельмана, энцефалопатия CDKL5, нарушения обмена веществ. Об этих патологиях рассказали на онлайн-конференции «Орфанные заболевания и эпилепсия: ранняя диагностика и перспективы терапии», которая состоялась 14 и 15 июня 2023 года. Организатором конференции выступил информационно-образовательный проект об орфанных заболеваниях «Помощь редким» при поддержке компании «Фармимэкс».

О чем могут говорить фебрильные судороги

Конференцию открыла доктор медицинских наук, профессор, заведующая отделом психоневрологии и эпилептологии Научно-исследовательского клинического института педиатрии и детской хирургии имени академика Ю.Е. Вельтищева ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России Елена Белоусова. Она рассказала о заболеваниях, которые могут скрываться за детскими фебрильными судорогами.

Фебрильные судороги (ФС) — это эпилептический приступ, связанный с повышением температуры при отсутствии инфекций ЦНС, травм и других причин. Данное состояние встречается достаточно часто, у 2-5% детей. Две трети случаев приходятся на простые ФС, которые длятся всего несколько минут, сопровождаются потерей сознания и случаются не чаще одного раза в сутки. Простые ФС не представляют опасности для здоровья ребенка. Также существуют сложные фебрильные судороги, которые протекают гораздо тяжелее, длятся дольше (более 5-15 минут) и могут повторяться несколько раз в течение 24 часов.

Многократные продолжительные приступы стоит рассматривать как настораживающий симптом, «красный флаг» ряда редких генетических заболеваний. Среди них фебрильные судороги плюс, генетическая эпилепсия с фебрильными судорогами плюс (англ. — genetic epilepsy with febrile seizures plus, GEFS+) и синдром Драве. Их важно дифференцировать между собой, так как тактика лечения, наблюдения и прогноз при этих заболеваниях различаются, отметила Елена Белоусова.

Например, фебрильные судороги плюс можно считать относительно благоприятным состоянием, так как оно чувствительно к препаратам, не влияет на интеллект ребенка, а приступы проходят к пубертатному возрасту. При синдроме Драве — редкой эпилептической энцефалопатии и энцефалопатии развития — эпилепсия будет фармакорезистентной, а у ребенка будет наблюдаться регресс когнитивных и речевых навыков, двигательные нарушения.


В России может быть от 1,5 до 2 тысяч пациентов с синдромом Драве, национальный регистр по этому заболеванию в настоящий момент не ведется.


Заболевание важно вовремя диагностировать, потому как оно прогрессирует, приводя к развитию интеллектуальных и поведенческих нарушений. Также синдром Драве связан с более высоким риском синдрома внезапной смерти (SUDEP): в 40-60 раз выше, чем в общей детской популяции, и в 15 раз, чем при других эпилептических синдромах.

От симптомов к поиску генетического диагноза

О современных методах генетических исследований при неврологических нарушениях у детей рассказал врач-невролог, научный сотрудник отдела психоневрологии и эпилептологии НИКИ педиатрии и детской хирургии им.Ю.Е. Вельтищева, руководитель неврологического направления МГЦ «Геномед» Артём Шарков.

Учитывая, что 40% всех известных генетических болезней затрагивают нервную систему, любые неврологические симптомы у ребенка — аутизм, нарушения интеллекта, расстройства движения, эпилепсия — являются поводом задуматься о генетическом обследовании.

«Точный диагноз, установленный генетически, позволяет избежать лишних анализов, определить прогноз на основе данных о том, как данная болезнь протекала у других пациентов, выявить риски для здоровья. Также диагноз может подсказать подход к терапии: не только чем лечить, но и чем не лечить, потому как некоторые препараты могут усугублять течение эпилепсии. Также это важно для профилактики повторных случаев в семье», — отметил Артем Шарков.

Также он представил алгоритм генетического обследования пациента: «Если перед нами пациент с узнаваемым фенотипом, ребенка можно направить на таргетную диагностику — проверку гена или хромосомной перестройки. Например, при фенотипе, соответствующем трисомии 21 (синдрому Дауна), потребуется анализ кариотипаКоличество, размер и форма хромосом, входящих в хромосомный набор биологического вида, индивида или клеточной линии . Но если это предположение не подтвердится, было бы неверно продолжать перебирать похожие синдромы. Это будет долго и дорого. При первой же неудаче следует двигаться в сторону „укрупнения“ методов поиска — к исследованию большой панели генов. Этот подход также подойдет, если пациент обладает фенотипом, характерным для определенной группы заболеваний (например, эпилептических энцефалопатий, врожденных миопатий и т.д.)».

Если же у пациента непонятный фенотип с широким спектром клинических проявлений, потребуется полноэкзомное секвенирование. Финалом диагностики, если остальные методы не помогли найти причину заболевания, становится полногеномное секвенирование, причем проверить необходимо не только пробандаЧеловек, у которого были обнаружены признаки генетического заболевания впервые в его семье , но и его родителей, заключил специалист.

Синдром Ретта: в поисках нового лечения

Синдром Ретта (OMIM 312750) — вторая по частоте причина умственной отсталости у девочек после синдрома Дауна. Это наследственное моногенное заболевание, причиной которого чаще всего становится мутация в гене MECP2, вызывающая нарушения нейронной активности в мозге.

Характерными симптомами синдрома Ретта являются регресс умственных и двигательных навыков у ребенка в возрасте 6-18 месяцев, появление однообразных стереотипных движений рук, приступы крика и безудержного плача, потеря аппетита, замедление темпов роста головы, а также эпилепсия, которая встречается у 48-94% детей с этим заболеванием.

Наряду с классической формой сегодня выделяют несколько атипичных форм синдрома Ретта, которые отличаются по времени дебюта, тяжести течения и прогнозу. Подробную информацию о диагностике типичной и атипичных форм синдрома Ретта представила кандидат медицинских наук, врач-невролог, эпилептолог, старший научный сотрудник отдела психоневрологии и эпилептологии НИКИ педиатрии и детской хирургии им. Ю.Е. Вельтищева Александра Пивоварова.


«Заболевание чаще поражает девочек, поэтому при наличии аутистических черт у ребенка женского пола есть смысл направить его на исследование гена MECP2, — отметила специалист. — Зная диагноз, можно сохранить ребенку часть навыков с помощью реабилитации, предотвратить некоторые осложнения (например, остеопороз, нарушения в работе сердца и ЖКТ) и избежать неправильного противоэпилептического лечения».


Для лечения синдрома Ретта весной 2023 года был одобрен патогенетический препарат трофинетид. В ходе 12-недельного исследования, в котором приняли участие дети от 5 до 12 лет, применение этого лекарство в наиболее высокой дозировке привело к улучшению различных показателей: общения, двигательной активности, судорожных приступов, внимания и зрительного контакта. Однако у 81% детей был отмечен нежелательный эффект в виде хронической диареи.

Читайте также: Синдром Ретта: непредсказуем как американские горки

Купирование эпилепсии при CDKL5-ассоциированном расстройстве

Еще одно редкое заболевание, по своим симптомам очень похожее на синдром Ретта, — CDKL5-ассоциированное расстройство. Патология встречается у одного из 40 000 — 60 000 новорожденных. К ее развитию приводит мутация в гене CDKL5, которая вызывает изменение работы некоторых белков в мозге. В результате у детей наблюдается грубая задержка моторного и умственного развития, а также тяжелые приступы эпилепсии. Большинство детей не могут самостоятельно сидеть, у них не развивается речь и даже крупная моторика.

Современные подходы к лечению CDKL5-энцефалопатии представил врач-невролог НИКИ педиатрии и детской хирургии им. Ю.Е. Вельтищева, руководитель неврологического направления МГЦ «Геномед» Артём Шарков. Наиболее перспективными средствами терапии данного заболевания считаются три препарата: каннабидиол, сотиклестат и ганаксолон. Последний проходил исследование на базе ПНО НИКИ педиатрии им. Ю.Е. Вельтищева и показал снижение частоты моторных приступов на 30% по сравнению с 7% в группе плацебо, кроме того, лекарство хорошо переносилось — лечение им прекратили только 4% участников.

Для терапии CDKL5-ассоциированного расстройства также ведется разработка генного препарата. В настоящее время он прошел испытание на мышах, у которых отмечались значительные поведенческие улучшения.

Эпилепсия при гипофосфатазии — результат нарушения обмена витамина B6

Гипофосфатазия — редкое заболевание обмена веществ, при котором нарушается минерализация костной ткани. Тяжесть течения болезни варьируется: от наиболее тяжелых случаев с отсутствием минерализации костей, заканчивающихся мертворождением, до легких форм заболевания, при которых ребенок рано теряет зубы, но при этом не имеет скелетных нарушений.


Тяжелые формы гипофосфатазии в России встречаются у одного из 100 000 новорожденных. Предположительно, в стране может быть около 300 таких пациентов. Частота легких форм намного выше, их диагностируют у одного ребенка из семи тысяч, соответственно, таких детей в России может быть около пяти тысяч.


Причиной гипофосфатазии является мутация в гене ALPL, кодирующем особый фермент — тканенеспецифическую щелочную фосфатазу (ТНЩФ), которая в норме активно вырабатывается в костях, почках и других органах. Снижение активности этого фермента приводит к нарушению минерализации костной ткани, вызывая развитие рахита и хронической боли в костях. Нарушение минерализации ребер становится причиной гипоплазии легких и дыхательной недостаточности у новорожденных.

Гипофосфатазия может сопровождаться судорогами. Это связано с тем, что ТНЩФ играет важную роль в обмене витамина B6: с ее помощью одна из форм витамина, пиридоксаль, преодолевает гематоэнцефалический барьер и попадает в мозг. Дефицит пиридоксаля в ЦНС вызывает В6-зависимые судороги.

«Для лечения гипофосфатазии существует очень эффективный патогенетический препарат — асфотаза альфа. Его модифицированная аминокислотная последовательность отправляет действующее вещество непосредственно в место назначения — костную ткань. Это позволяет быстро получить положительную реакцию у ребенка на лечение», — рассказала доктор медицинских наук, клинический генетик, заместитель директора по трансляционной медицине, заведующая кафедрой общей и медицинской генетики МБФ, главный научный сотрудник отдела клинической генетики НИКИ педиатрии и детской хирургии им. Ю.Е. Вельтищева Виктория Воинова.

Раннее лечение эпилепсии при туберозном склерозе

О другом редком заболевании с эпилепсией — туберозном склерозе — рассказала кандидат медицинских наук, невролог-эпилептолог, ведущий научный сотрудник отдела психоневрологии и эпилептологии НИКИ педиатрии и детской хирургии им. Ю.Е. Вельтищева, руководитель Центра Факоматозов Марина Дорофеева.

В 85% случаев причиной заболевания становятся мутации в генах TSC1 и TSC2, вызывающие рост опухолей по всем организму, в том числе в головном мозге. По словам врача, эпилепсия при туберозном склерозе у подавляющего большинства больных развивается в течение первого года жизни. Ей сопутствуют агрессивное поведение, аутизм, трудности в обучении.

Для лечения патологии применяются несколько современных препаратов, в том числе вигабатрин. Результаты клинических исследований показали, что ранний прием этого лекарства — сразу после дебюта приступов — позволяет снизить риск когнитивных нарушений и улучшить прогноз лечения эпилепсии. Второй патогенетический препарат для лечения туберозного склероза, эверолимус, препятствует развитию опухолей и снижает количество эпилептических приступов — об этом говорят результаты III фазы клинического исследования.


«Ранняя диагностика и возможности превентивной терапии эпилепсии дают нашим пациентам шанс развиваться и, если у них появляется когнитивный дефицит, то он менее выраженный, чем было у пациентов более старшего возраста», — Марина Дорофеева.


Кофейные пятна как признак нейрофиброматоза

Шесть и более кофейных пятен на коже ребенка — это серьезный повод насторожиться для врачей и родителей, так как эти кожные изменения могут свидетельствовать о наличии редкого генетического заболеваний — нейрофиброматоза 1-го типа, при котором на коже и из оболочек нервов формируются доброкачественные опухоли.


«В 2009 году прошло международное исследование, в котором приняли участие дети с шестью и более кофейными пятнами. У 77% этих детей в конечном итоге был диагностирован нейрофиброматоз 1-го типа», — сообщила кандидат медицинских наук, врач-дерматовенеролог НИКИ педиатрии и детской хирургии им. Ю.Е. Вельтищева, руководитель направления дерматологии клиники «Рассвет» Вера Воронина.


Одиночные пятна, по мнению врача, не требуют повышенного внимания, а множественные должна оценивать мультидисциплинарная команда специалистов. При этом клиническая картина заболевания может формироваться на протяжении многих лет, поэтому диагностировать его бывает достаточно сложно, подчеркнула Вера Воронина.

Читайте также: Эпилепсия и нейрофиброматоз: история побед восьмилетней Виолы

Улыбчивая маска синдрома Ангельмана

Редкое нейрогенетическое заболевание — синдром Ангельмана, вызванное потерей функции гена UBE3A в 15-й хромосоме, впервые было описано в 1965 году. Заболевание встречается у одного из 12 000 — 15 000 новорожденных, вызывая когнитивные и поведенческие расстройства, эпилепсию, нарушения сна. Особенностью патологии является частый смех, улыбчивость и машущие движения руками, из-за чего синдром Ангельмана иногда называют синдромом веселой куклы. Также у таких детей отмечается характерная походка («ходьба марионетки»), при которой дети широко ставят ноги, не сгибая колени, а руки держат приподнятыми и согнутыми в локтях.

Эпилептические приступы при этом синдроме встречаются у 90% детей и начинаются в возрасте 1-3 лет. После 14 лет частота приступов уменьшается, а после 16-20 лет они могут полностью прекратиться. Для лечения эпилепсии у детей с синдромом Ангельмана сегодня применяются такие препараты, как леветирацетам и клобазам. При сочетании разных типов приступов может быть эффективен ламотриджин. Эти препараты позволяют контролировать до 80% приступов.

В качестве дополнительных методов терапии эпилепсии рассматривается кетогенная диета, кортикостероиды и установка стимулятора блуждающего нерва. Для радикального лечения заболевания в настоящее время ведется разработка 15 различных методов терапии. Один из них, препарат Alogabat, в 2023 году проходит уже II фазу исследования в шести странах.


«Несмотря на проблемы с когнитивным развитием, дети с синдромом Ангельмана способны общаться жестами, но это кропотливый труд семьи по реабилитации ребенка», — отметила кандидат медицинских наук, врач-невролог кабинета видео-ЭЭГ мониторинга отделения психоневрологии НИКИ педиатрии и детской хирургии им. Ю.Е. Вельтищева Зарета Горчханова.


похожие статьи

Невролог Константин Евдокимов: «Обучение психологической самопомощи позволяет детям контролировать тики при синдроме Туретта»

Симптом вишневой косточки, позвонки-бабочки, мягкий череп — какие необычные симптомы помогут распознать редкое заболевание

Экопипам эффективно снижает тяжесть тиков при синдроме Туретта

Ученые модифицировали паразитическую бактерию для доставки лекарств в клетки мозга

Необычная эпилепсия и парализующие приступы — чем болеет двухлетний Кирилл

Новый препарат восстановил выработку дефицитного белка у мышей с синдромом Ангельмана

Ученые нашли способ смягчить проявления генетической эпилепсии, вызванной дефицитом CDKL5

Новый препарат для лечения эпилепсии при редких заболеваниях успешно прошел первые клинические испытания