Обзор новостей науки: дислипидемия, болезнь «кленового сиропа», гипофосфатазия, болезнь Вильсона, прогерия, синдром Ретта

Предлагаем вашему вниманию подборку полезных материалов из международных научных журналов.

Международная группа ученых сообщила об успехе первой фазы клинических испытаний генной терапии CRISPR-Cas9 против дислипидемии. Экспериментальный препарат показал удовлетворительный профиль безопасности и дозозависимо снижал уровень белка-мишени ANGPTL3. Этот белок вырабатывается в клетках печени и играет ключевую роль в регуляции обмена липидов — тормозит ферменты, отвечающие за расщепление жиров, повышает уровни атерогенных липидов. Подавление активности этого белка позволяет снизить уровни всех липидов, и как следствие — риск атеросклероза.

В исследовании фазы 1 тестировался препарат CTX310 — липидные наночастицы, содержащие матричную РНК. Целью терапии стало внесение изменений в ген ANGPTL3 для снижения уровня одноименного белка. В исследование включили 15 взрослых с дислипидемией. Пациентам однократно вводили CTX310 в дозах от 0,1 до 0,8 мг/кг, наблюдение продолжалось не менее 60 дней. У участников, получивших максимальную дозу препарата, к концу исследования уровень холестерина липопротеидов низкой плотности снизился в среднем на 48,9 %, а триглицеридов — на 55,2%. Ученые пришли к выводу, что однократное CRISPR-редактирование ANGPTL3 выглядит безопасным и существенно снижает уровень белка, что является важным шагом к созданию эффективного лечения тяжелых дислипидемий.

Гипофосфатазия (ГФП) — редкое наследственное заболевание с широкой клинической вариабельностью. Для изучения его проявлений и результатов терапии 10 лет назад был создан Глобальный регистр ГФП. Недавно исследователи из Канады, Испании, США и других стран проанализировали накопленные данные, представив новые данные о заболевании.

В частности, авторам работы удалось выявить два пика диагностики: раннее детство и средний взрослый возраст. Особое внимание ученые обратили на внескелетные проявления, которые напрямую влияют на прогноз заболевания. Также были проанализированы результаты ферментозаместительной терапии у взрослых и детей. Ключевым результатом работы стала обновленная система классификации, позволяющая лучше отразить весь спектр заболевания.

Читайте также: Когда выпадают зубы и часто ломаются кости: чем опасна гипофосфатазия

Болезнь кленового сиропа у взрослых — редкое и крайне опасное наследственное заболевание, при котором организм не может расщеплять разветвленные аминокислоты: лейцин, изолейцин и валин. Без лечения и контроля это приводит к быстрому накоплению токсических аминокислот, вызывая энцефалопатию и отёк мозга.

Ученые из Саудовской Аравии в течение 8 лет наблюдали семь взрослых пациентов с болезнью кленового сиропа, которые в разное время были госпитализированы с эпизодами энцефалопатии и отеком головного мозга. В девяти из десяти зафиксированных эпизодах энцефалопатии отёк был выраженным; один пациент был госпитализирован планово, без жалоб, но с выявленным отеком. Пять человек восстановились до исходного уровня, двое — умерли.

Ключевые выводы работы — отек мозга при болезни кленового сиропа у взрослых проявляется вариативно, а своевременное выявление осложнений затруднено из-за низкой осведомленности врачей разных специальностей. Для купирования опасного состояния необходима настороженность специалистов и быстрое принятие верного терапевтического решения.

Читайте также: Генная терапия вместо диеты: ученые нашли способ вылечить болезнь кленового сиропа

Китайские ученые обнаружили, что гормон сна — мелатонин улучшает когнитивные функции через путь SIRT3/FOXO3α при болезни Вильсона-Коновалова. В проведенном исследовании приняли участие 18 пациентов с болезнью Вильсона и умеренными когнитивными нарушениями. У всех было выявлено снижение уровня мелатонина и уменьшение объёма эпифиза — железы, вырабатывающей этот гормон. Снижение мелатонина коррелировало с ухудшением когнитивных функций.

Чтобы понять механизм, учёные провели серию экспериментов на мышах с моделью заболевания. Животным назначали стандартный хелатор DMSA или мелатонин.

Результаты показали, что мелатонин улучшал когнитивные показатели, снижал уровень окислительного стресса и воспаления, а также защищал нейроны от гибели.

Читайте также: Как пересадка печени спасла 18-летнюю девушку с редкой болезнью накопления меди — болезнью Вильсона

Синдром прогерии Хатчинсона–Гилфорда — фатальное заболевание, при котором мутированный белок прогерин нарушает структуру ядерной оболочки и экспрессию генов.

Польские учёные создали набор малых интерферирующих РНК (siRNA), способных селективно подавлять прогерин без влияния на нормальные ламины A/C. Последовательности были протестированы на новой модели клеток HeLa с прогерией и фибробластах пациентов и показали стойкое снижение уровня патологического белка. Разработка оценивается как перспективная и может лечь в основу будущих препаратов.

Читайте также: Ученые нашли способ победить атеросклероз при прогерии — болезни преждевременного старения

Компания Neurogene представила промежуточные данные исследования генной терапии NGN-401 при синдроме Ретта. Низкая доза препарата у четырёх девочек 4–7 лет показала ранние признаки клинического улучшения при хорошем профиле безопасности. Участницы продемонстрировали значимое улучшение по шкале CGI-I, снижение выраженности симптомов по опроснику RSBQ на 28–52% и появление новых навыков в моторике, коммуникации и поведенческой сфере. Эти функции обычно тяжело восстанавливаются при естественном течении заболевания. Эффект сохранялся и нарастал в течение всего периода наблюдения.

Препарат NGN-401 в низкой и высокой дозах хорошо переносился у первых семи детей: серьёзных нежелательных реакций, связанных с лечением, не отмечалось. Большинство побочных эффектов были ожидаемыми для AAV-терапии и купировались стероидами.

Neurogene также объявила о запуске третьей когорты исследования — в нее включат подростков и взрослых от 16 лет, которым будет назначена высокая доза NGN-401. Это позволит оценить потенциал терапии в расширенной популяции пациентов с синдромом Ретта.

Читайте также: Российские ученые выявили патологические изменения в работе мозга у девочек с синдромом Ретта