Болезнь Фабри: как редкий наследственный недуг прячется годами, повреждая сердце

Врачи рассказали, что важно знать о редком заболевании.

29 апреля — Всемирный День повышения осведомленности о болезни Фабри — прогрессирующей лизосомной болезни накопления, которой страдают 50-100 человек из 1 миллиона. Вариативность симптомов и сложность клинической картины сильно затрудняют диагностику этого заболевания. «Редкие» пациенты узнают о своем диагнозе в зрелом возрасте, когда уже имеются повреждения внутренних органов. Как предупредить развитие болезни? Какое лечение уже существует? Где пройти диагностику? На эти вопросы порталу «Помощь редким» ответили клинический генетик Татьяна Пономарева и врач-кардиолог Роман Мясников.

Механизм развития болезни

Болезнь Фабри — редкое заболевание, связанное с нехваткой одного из ферментов — альфа-галактозидазы А. Его задача — расцеплять жировое вещество, которое содержится в оболочке клеток и выполняет защитную функцию. Если фермента вырабатывается мало или он недостаточно активен, отработанные вещества начинают накапливаться в клетках разных органов, нарушая их работу.

Болезнь может проявиться уже в детстве — в виде болей в руках и ногах, желудочно-кишечных расстройствах, кожных поражений капилляров (ангиокератом), повышенной потливости.

По мере прогрессирования болезни могут возникнуть нарушения в работе почек, увеличивается толщина стенки и массы левого желудочка сердца, повышается риск развития таких осложнений, как терминальная стадия почечной недостаточности, инсульт, фиброз миокарда, аритмия.

Татьяна Пономарева, к.м.н. клинический генетик, объясняет: «Если говорить образно, лизосомы в нашем организме отвечают за утилизацию ненужных веществ — работают, как мусорные ведра клеток. Если мусорное ведро неисправно, весь мусор накапливается в клетке, поэтому болезнь Фабри называют лизосомной болезнью накопления.

Гликосфинголипиды не могут утилизироваться и откладываются, прежде всего, в сердце, почках, коже, эпителиях сосудов других органах, нарушая их работу. В первую очередь страдают кожа, сердце, глаза, мозг, потому что сосудистая стенка есть везде. До последнего держатся почки».

Как наследуется заболевание

Ген, вызывающий болезнь Фабри, находится на X-хромосоме, поэтому мужчины и женщины наследуют его по-разному. Раньше считалось, что заболевание поражает только мужчин, так как у них всего одна X-хромосома. Но в последнее время, когда начали проводить сегрегационные обследования, то есть тестировать не только пациентов, но и всю их семью, выяснилось, что матери мальчиков с болезнью Фабри тоже могут иметь минимальные клинические проявления заболевания. Речь идет, в первую очередь, о жгучих болях в ногах, но, так как у женщин две X-хромосомы, здоровая может взять на себя функцию поврежденной и условно работать за двоих, поэтому симптоматика заболевания выражена слабо.

Наследуется болезнь Фабри с Х-хромосомой. Это выглядит как наследование по женской линии: от матери к детям обоих полов, но у сыновей симптомы заболевания более ярко выражены. Мужчины тоже могут передавать заболевание. Если дочь унаследует от отца поврежденный ген, она будет носителем заболевания.

В случае планирования беременности, когда у партнёра диагностирована болезнь Фабри, предимплантационная генетическая диагностика (ПГД) позволяет предотвратить рождение больного ребенка путем ЭКО.

Где ищут повреждённый ген?

Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова бесплатно проводит диагностику болезни Фабри, измеряя активность фермента — альфа-галактозидазы А. Если анализ показывает сниженную активность данного фермента, пациенту назначают ДНК-диагностику, чтобы выявить мутацию. Направить больного на диагностику в МГНЦ им. Н.П. Бочкова может не только генетик, но и врач любого профиля.

«Красные флаги» и другие клинические проявления заболевания

«Классически пациенты с болезнью Фабри — это пациенты ортопедов и неврологов, потому что болезнь манифестирует с неприятных ощущений в области ног. Недавно был случай с таким пациентом, ему диагностировали заболевание после 30 лет, хотя первые симптомы — жгучие боли в ногах появились у него в 8 лет. Человек прошел всю диагностическую одиссею, хотя первым должен был заподозрить заболевание невролог. Что в этом случае важно знать врачу? Если заболевание прогрессирует, несмотря на стандартную терапию, это повод задуматься о том, что имеются нарушения в генетике», — рассказывает Татьяна Пономарева.

Кардиологические проблемы — одни из самых опасных и жизнеугрожающих нарушений в организме, вызванных болезнью Фабри.

pexels-dids-2127522.jpg

Роман Мясников, ведущий научный сотрудник, к.м.н, руководитель Клиники сердечной недостаточности ФГБУ «НМИЦ терапии и профилактической медицины», отмечает:

«Пациентов с болезнью Фабри могут беспокоить перебои в работе сердца, одышка. В нашем центре мы чаще всего наблюдали больных с бессимптомным течением болезни, но потом у них выявляли гипертрофию миокарда — утолщение мышечного слоя сердца. Чтобы исключить генетическое заболевание, когда присутствует гипертрофия миокарда, высокие амплитудные зубцы R на ЭКГ и другие кардиологические маркёры болезни, мы обычно проводим скрининг. При этом у пациентов может также наблюдаться снижение или отсутствие потоотделения, нейропатические боли в конечностях, почечная недостаточность. Эти признаки являются «красными флажками» болезни Фабри. В детстве таких пациентов могут беспокоить боли в конечностях, а в зрелом возрасте появляются проблемы с сердцем. Самое опасное осложнение болезни — сердечная недостаточность и тяжёлые нарушения ритма сердца. Если же мы выявляем заболевание, то оформляем документы на получение таргетной ферментозаместительной терапии. Параллельно обязательно проводится терапия, которая нивелирует проявления сердечной недостаточности, нарушения ритма сердца. Даже если у пациента ещё нет сердечной недостаточности, мы все равно отправляем его на ферментозаместительную терапию. Она должна быть постоянной и непрерывной, что болезнь чтобы болезнь не прогрессировала до тяжелых клинически значимых проявлений».

Прием ферментозаместительного препарата помогает снизить уровень гликосфинголипидов в организме, однако не влияет на причину нарушенного метаболизма.

pexels-shvets-production-7176325.jpg

Разработки генной терапии

Окончательно победить заболевание может только генная терапия, и такие разработки уже ведутся. Группа исследователей Университета Калгари в Торонто (Канада) три года назад начала пилотное исследование генной терапии. Промежуточные результаты проекта были опубликованы в журнале Nature Communications.

Пациентам ввели изменённые с помощью лентивирусного вектора стволовые клетки, чтобы они могли доставить в организм здоровую копию гена GLA.

На 6-8 день после введения клеток у пациентов резко вырос уровень активности фермента α-галактозидазы А. Со временем он начал снижаться, но тем не менее не вернулся к исходному уровню, который был до начала генной терапии. Уровень глоботриаозилсфингозина — вещества, которое является, биомаркёром болезни Фабри, в моче и плазме крови испытуемых снизился. У одного пациента, который отказался от ферментозаместительной терапии, эта тенденция сохранилась. У двух других при отмене стандартной терапии уровень вещества-биомаркёра в моче поднялся.

У трех пациентов, в крови которых до начала терапии присутствовали антитела к рекомбинантному ферменту (стандартной терапии), после введения им измененных клеток титр антител опустился до минимума. Авторы исследования сделали вывод, что генная терапия не только не иммуногенна, но способствует снижению иммунной реакции организма на ферментозаместительную терапию.

После начала генной терапии у первого из пациентов прошло три года, у пятого — больше года. Лечение не вызвало побочных явлений и осложнений. Окончательно итоги пилотного проекта будут подведены в 2024 году.

29.04.2022 10:52
Похожие новости