Обзор новостей науки: гемофилия В, БАС, воспалительные заболевания кишечника, болезнь Вильсона

Предлагаем вашему вниманию подборку полезных материалов из международных научных журналов.

Профилактика гемофилии B традиционно требует пожизненных регулярных внутривенных инфузий фактора IX. Генная терапия принципиально меняет этот подход, предлагая однократное вмешательство с длительной эндогенной выработкой фактора. Этанакоген дезапарвовек — это аденоассоциированный вирусный вектор серотипа 5 (AAV5), несущий высокоактивный вариант фактора IX. Ранее уже было показано, что терапия снижает частоту кровотечений при благоприятном профиле безопасности; теперь опубликованы окончательные результаты пятилетнего наблюдения.

В открытом исследовании III фазы 54 пациента с гемофилией B получили однократную инфузию этанакогена дезапарвовека — независимо от наличия нейтрализующих антител к AAV5. За период с 7-го по 60-й месяц после терапии годовая частота кровотечений снизилась на 63%: с 4,16 до 1,52 эпизода в год. Экспрессия эндогенного фактора IX оставалась стабильной на протяжении всего наблюдения. Через пять лет средний уровень его активности составил 36,1±15,7 МЕ/дл. Потребность в экзогенном факторе IX сократилась на 96%, а эффективность терапии не зависела от исходного наличия антител к AAV5.

Профиль безопасности препарата оставался благоприятным: потенциально связанные с лечением нежелательные явления после шестого месяца наблюдались редко. Таким образом, пятилетние данные подтверждают, что однократное внутривенное введение этанакогена дезапарвовека обеспечивает длительную экспрессию фактора IX и устойчивое снижение частоты кровотечений.

Около 2% случаев бокового амиотрофического склероза (БАС) связаны с патогенными вариантами гена супероксиддисмутазы 1 (SOD1). Тоферсен — интратекальный антисмысловой олигонуклеотид, подавляющий синтез мутантного белка SOD1, — на сегодняшний день является первым и единственным одобренным препаратом для лечения взрослых пациентов с этой формой БАС. Его эффективность и безопасность изучались в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании III фазы VALOR с последующим открытым продолжением (OLE).

В исследовании VALOR 108 пациентов с подтверждённым SOD1-ассоциированным БАС были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения тоферсена (100 мг) или плацебо в течение 24 недель; затем большинство участников перешли в открытое исследование, где все получали активную терапию. Интегрированный анализ VALOR и OLE сравнивал раннее начало лечения с отсроченным (примерно на 6 месяцев) и охватывал до 3,5 года наблюдения. Более раннее назначение тоферсена было связано с меньшим снижением функционального статуса, дыхательной функции, мышечной силы и качества жизни, а также с увеличением выживаемости по сравнению с ожидаемым естественным течением заболевания.

Профиль безопасности при длительном применении оставался стабильным: большинство нежелательных явлений отражали прогрессирование БАС или были связаны с интратекальным введением препарата, а серьёзные неврологические осложнения носили обратимый характер и редко требовали отмены терапии. Совокупные данные исследований VALOR и OLE подтверждают клиническую пользу тоферсена и обосновывают как можно более раннее начало лечения у взрослых пациентов с SOD1-ассоциированным БАС.

Болезнь Вильсона — редкое аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное мутациями гена ATP7B, которые приводят к нарушению обмена меди и поражению печени, нервной системы и других органов. Эффективность лечения напрямую зависит от ранней диагностики, однако существующие скрининговые подходы имеют существенные ограничения. Метаболомика позволяет выявлять тонкие биохимические сдвиги ещё до клинических проявлений, но метаболический профиль новорождённых с болезнью Вильсона до сих пор практически не изучался. Целью нового исследования стало выявление потенциальных ранних биомаркеров заболевания с использованием нецелевого метаболического анализа.

Исследователи проанализировали образцы сухих пятен крови шести новорождённых с генетически подтверждённой болезнью Вильсона и 84 здоровых детей контрольной группы с помощью жидкостной хроматографии–масс-спектрометрии. Применение многомерного статистического анализа позволило выявить 29 метаболитов с достоверно изменённым уровнем: 21 — повышенный и 8 — сниженных. Большинство из них были связаны с метаболизмом тирозина. По данным ROC-анализа, 11 метаболитов продемонстрировали высокую диагностическую точность (AUC > 90%), а две пары изомеров показали сочетание высокой чувствительности и специфичности и оказались тесно связаны с патогенезом заболевания.

Наиболее выраженные изменения касались пути метаболизма тирозина: у новорождённых с болезнью Вильсона отмечалось повышение уровней 3,4-дигидроксифенилацетиловой и гомогентизиновой кислот на фоне снижения уровня гентизальдегида. Эти данные свидетельствуют о том, что характерная метаболическая перестройка возникает ещё до клинически значимого накопления меди. Выявленные метаболиты рассматриваются как перспективные кандидаты для включения в программы неонатального скрининга и формируют основу для разработки новых стратегий ранней диагностики болезни Вильсона.

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило пероральный препарат афикамтен компании Cytokinetics для лечения обструктивной гипертрофической кардиомиопатии — редкого заболевания, при котором утолщение сердечной мышцы нарушает отток крови и вызывает одышку, боль в груди и головокружение.

В США гипертрофическая кардиомиопатия встречается примерно у одного из 500 человек, при этом у значительной части пациентов заболевание протекает в обструктивной форме. Афикамтен стал первым препаратом Cytokinetics, получившим одобрение FDA, и вторым в своём классе средством, воздействующим на ключевой патофизиологический механизм заболевания.

Афикамтен относится к ингибиторам сердечного миозина. Препарат снижает силу сокращений миокарда и в клинических исследованиях превзошел метопролол по эффективности, улучшая переносимость физической нагрузки и уменьшая выраженность симптомов. Ожидается, что афикамтен поступит на рынок США во второй половине января.

Наличие эндометриоза у женщин с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК) не ухудшает прогноз и, более того, при болезни Крона ассоциируется с более мягким течением заболевания. К такому выводу пришли авторы ретроспективного многоцентрового исследования, проведенного в 18 центрах Франции и Бельгии. В анализ были включены 207 пациенток с сочетанием эндометриоза и ВЗК (149 — с болезнью Крона, 58 — с язвенным колитом), которых сравнили с 409 женщинами с ВЗК без эндометриоза. Диагноз эндометриоза подтверждался клинически, данными МРТ или лапароскопии, с уточнением формы заболевания.

За медианный период наблюдения 10 лет у пациенток с болезнью Крона и эндометриозом риск тяжёлых исходов ВЗК был значительно ниже, чем у женщин только с болезнью Крона. Эти пациентки реже нуждались в иммуносупрессивной терапии и биологических препаратах. Аналогичная тенденция к меньшей лекарственной нагрузке наблюдалась и при язвенном колите, хотя различий в тяжести течения заболевания между группами выявлено не было.

Авторы подчёркивают практическую значимость результатов: гастроэнтерологам следует помнить, что эндометриоз может имитировать симптомы ВЗК у женщин репродуктивного возраста. При этом, несмотря на потенциально повышенный риск развития ВЗК у пациенток с эндометриозом, само наличие этого заболевания не ухудшает течение воспалительных заболеваний кишечника и не требует более агрессивной тактики лечения.