Тирозинемия I типа — это наследственное заболевание, связанное с нарушением обмена веществ. Организм не усваивает поступающую с едой аминокислоту тирозин из-за дефицита фермента под названием фумарилацетатгидролаза.

Накапливаясь, побочные продукты тирозина отравляют печень и почки, а в тяжелых случаях — мозг и центральную нервную систему. Чаще всего болезнь проявляется в течение первого года жизни ребенка. Если ее вовремя не диагностировать и не начать лечение, она может привести к раку печени и летальному исходу. Напротив, ранняя диагностика и своевременно начатая терапия позволяет почти полностью купировать проявления болезни.

Мария Цыплёнкова

Валентина Невядомская, врач СМП, участковый терапевт, ПГУ им. Т. Г. Шевченко

В 1932 году американский биохимик Грейс Медес открыла нарушение метаболизма тирозина. Первого пациента с тирозинемией в 1956 году описала английский врач Маргарет Д. Бабер.

В течение 60-х годов шведские и канадские медики опубликовали несколько отчетов с описанием вариантов заболевания, а в 1977 году ученые из Швеции обнаружили, что заболевание связано с ферментом фумарилацетатгидролазой.

Причины

Тирозин — одна из 20 аминокислот, которые являются строительным материалом для белков. В организм человека тирозин в основном поступает с пищей, где подвергается расщеплению с помощью нескольких ферментов. У здорового человека присутствуют и эффективно работают пять ферментов, нужных для полной переработки тирозина. К тирозинемии I типа приводит недостаток последнего, пятого фермента под названием фумарилацетоацетатгидролаза. Если его не хватает, тирозин, поступающий в организм из белковой пищи, расщепляется не до конца, накапливается в крови и приводит к повреждению печени, почек и головного мозга.

Частота

Частота тирозинемии I типа в разных популяциях составляет от 1 случая на 100-200 тысяч живых новорожденных. Частота носительства мутаций заболевания намного выше — 1 на 150-100 человек.

Наследование

Болезнь передается по аутосомно-рецессивному типу. Если родители оказываются носителями дефектного гена, вероятность появления ребенка с тирозинемией в такой паре составляет 25%.

Симптомы

В большинстве случаев тирозинемия проявляется в раннем детском возрасте, в первые 6 месяцев жизни или в течение года [1]. Среди ранних признаков болезни наблюдаются:

• гепато- и гепатоспленомегалия (увеличение печени или увеличение как печени, так и селезенки)
• субфебрильная и фебрильная температура тела;
• отечный синдром;
• острый
• рахит (при проявлении заболевания в возрасте старше 6 месяцев).

Реже тирозинемия начинается с таких симптомов:

• диспепсический синдром (тошнота, тяжесть, боль и жжение в животе);
• признаки кишечной непроходимости;
• полинейропатия (поражение периферических нервов);
• желтуха;
• носовые
• кровотечения.

Типы болезни

В зависимости от возраста возникновения первых симптомов, выделяют три формы болезни:

• острая — самая агрессивная форма, проявляется в первые 2 месяца жизни и без своевременного лечения может привести к скорой смерти. Проявляется тяжелой печеночной недостаточностью, увеличением селезенки и печени, нарушенной свертываемостью крови и гипогликемией
• подострая — симптомы схожи с острой формой, но проявляются в 2-6 месяцев;
• хроническая — менее агрессивная, начинается после 6 месяцев.

Диагностика

При подозрении на тирозинемию I типа назначается комплекс обследований, включающий УЗИ брюшной полости (при необходимости — КТ и МРТ брюшных органов), радиоизотопное сканирование печени (сцинтиграфию) на наличие доброкачественных или злокачественных образований, рентген костей для выявления признаков рахита.

В ходе биохимического анализа изучается уровень тирозина (при уровне 500 мкмоль/л показатель считается повышенным) и его промежуточных метаболитов, в частности, сукцинилацетона. Также проводится коагулограмма.

Наиболее достоверным методом диагностики, позволяющим подтвердить наличие тирозинемии и уточнить её тип, является генетический анализ.

Заболевание может быть выявлено в том числе до рождения ребёнка путём пренатального биохимического исследования амниотической жидкости (между 14 и 16 неделями беременности), однако есть сведения о ложноположительных результатах этого теста.

• Лекарственная терапия. Для лечения тирозинемии назначают препарат Орфадин, который нужно принимать ежедневно [2]. Действующее вещество препарата, нитизинон, препятствует образованию токсичных веществ из тирозина, находящегося в крови.
• Диета. Для снижения количества тирозина и фенилаланина (другой кислоты, которая превращается в тирозин) в организме с самого момента постановки диагноза необходимо соблюдать специализированную низкобелковую диету. После выявления у ребёнка тирозинемии ему назначают питание смесью без тирозина и фенилаланина с небольшим добавлением грудного молока или обычной смеси. Детей старшего возраста кормят специальными низкобелковыми продуктами и дают белковые добавки, содержащие необходимые аминокислоты (кроме тирозина и фенилаланина), витамины и минералы. В небольших количествах можно употреблять обычную пищу с низким содержанием белка. Во время лечения необходимо постоянно контролировать уровень тирозина и фенилаланина в плазме крови. Приемлемый уровень тирозина — 300-600 мкмоль/л, фенилаланина — 20-80 мкмоль/л. В таком режиме ребёнок с тирозинемией I типа может вести нормальную жизнь практически без ограничений.

• Поддержка печени. Если развилась острая печеночная недостаточность, необходима коррекция диатеза, инфузионная терапия, дыхательная поддержка.
• Трансплантация печени. Показана при тяжелой печеночной недостаточности, отсутствии ответа на лечение нитизиноном, злокачественных изменениях печеночной ткани. После трансплантации требуется длительная иммуносупрессия и терапия нитизиноном для предотвращения почечной дисфункции.
• Генная терапия лентивирусным вектором — инновационный метод, находящийся на стадии разработки. Особенность лентивируса в том, что его генетический материал проникает через ядерную оболочку клетки реципиента в любую фазу клеточного цикла. Лентивирус содержит РНК и продуцирует обратную транскриптазу (синтезирует ДНК по матрице РНК) и интегразу (встраивает синтезированный генетический материал в ДНК). Часть РНК вируса заменяют, делая подложку для синтеза нужного варианта ДНК. В результате мутантный ген реципиента инактивируется или заменяется на здоровый вариант. Применение вектора показало нормализацию выработки фумарилацетатгидролазы и предотвращение фиброза и рака печени при тирозинемии I типа при испытании на животных [3].

Реабилитация

Если имеется поражение почечных канальцев, то следует проверить и при необходимости откорректировать уровень карнитина, кальция и фосфора. Поддерживать стабильное состояние следует диетой и приемом нитизинона.

Прогноз

Прием нитизинона и соблюдение диеты показывает положительный результат стабилизации состояния более чем у 90% пациентов.

Источники

1. Волынец Г. В., Никитин А. В., Скворцова Т. А. Наследственная тирозинемия 1-го типа у детей. Российский вестник перинатологии и педиатрии 2019; 64:(5): 69–83. doi: 10.21508/1027—4065—2019—64—5—69—83.
2. Кузнецова М. А., Зрячкин Н. И, Царева Ю. А., Зуева Е. И. (2019). Тирозинемия 1 типа. Обзор литературы с описанием клинического случая. Российский педиатрический журнал, 22 (1), 57-64.
3. Clara T Nicolas, Caitlin J VanLith, Kari L Allen, Raymond D Hickey, Zeji Du, Lori G Hillin, Rebekah M Guthman, William J Cao, Aditya Bhagwate, Daniel O’Brien, Jean-Pierre Kocher, Robert A Kaiser, Stephen J Russell, Joseph B Lillegard. In vivo lentiviral vector gene therapy to cure hereditary tyrosinemia type 1 and prevent development of precancerous and cancerous lesions doi: https://doi. org/10.1101/2021.01.02.425079.

Обследования

• Физикальный осмотр
• Анализ мочи на метаболиты тирозина и сукцинилацетон
• Анализ крови на сукцинилацетон, аминокислоты, протромбин, электролиты
• Биопсия печени
• УЗИ, КТ, МРТ брюшной полости
• Рентген запястья для подтверждения или опровержения диагноза рахита

Специалисты

• Неонатолог
• Педиатр
• Невролог
• Гастроэнтеролог
• Нефролог
• Онколог
• Генетик
• Трансплантолог

Медицинские учреждения

• ФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова Минздрава России. Центр компетенций «Наследственные, редкие и малоизученные заболевания» Санкт-Петербург
• Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей МЗ РФ (Москва) Москва
• Морозовская детская городская клиническая больница (ГБУЗ «Морозовская ДГКБ. ДЗМ»). Городской Центр орфанных и других редких заболеваний у детей и подростков Москва
• Российская детская клиническая больница федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Москва
• Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова Москва

Общественные организации

• Благотворительный фонд «Правмир» Помощь в оплате операции, анализов, диагностики, приобретении лекарств
• Благотворительный фонд «Кораблик» Помощь в оплате лечения, операций, лекарств, средств реабилитации
• Российский фонд помощи «Русфонд» Помощь в оплате лечения, операций, лекарств, средств реабилитации