Тирозинемия I типа

Наследственное заболевание, связанное с нарушением обмена тирозина. Проявляется в виде поражения почек, нервной системы, рахитоподобных изменений.

Пациентов в России

>40

Распространенность

1 на 100–200 тысяч человек

программы поддержки

Перечень-24

Код МКБ-10

Е70.2

Тирозинемия I типа — это наследственное заболевание, связанное с нарушением обмена веществ. Организм не усваивает поступающую с едой аминокислоту тирозин из-за дефицита фермента под названием фумарилацетатгидролаза.

Накапливаясь, побочные продукты тирозина отравляют печень и почки, а в тяжелых случаях — мозг и центральную нервную систему. Чаще всего болезнь проявляется в течение первого года жизни ребенка. Если ее вовремя не диагностировать и не начать лечение, она может привести к раку печени и летальному исходу. Напротив, ранняя диагностика и своевременно начатая терапия позволяет почти полностью купировать проявления болезни.

Мария Цыплёнкова

Валентина Невядомская, врач СМП, участковый терапевт, ПГУ им. Т. Г. Шевченко

В 1932 году американский биохимик Грейс Медес открыла нарушение метаболизма тирозина. Первого пациента с тирозинемией в 1956 году описала английский врач Маргарет Д. Бабер.

В течение 60-х годов шведские и канадские медики опубликовали несколько отчетов с описанием вариантов заболевания, а в 1977 году ученые из Швеции обнаружили, что заболевание связано с ферментом фумарилацетатгидролазой.

Причины

Тирозин — одна из 20 аминокислот, которые являются строительным материалом для белков. В организм человека тирозин в основном поступает с пищей, где подвергается расщеплению с помощью нескольких ферментов. У здорового человека присутствуют и эффективно работают пять ферментов, нужных для полной переработки тирозина. К тирозинемии I типа приводит недостаток последнего, пятого фермента под названием фумарилацетоацетатгидролаза. Если его не хватает, тирозин, поступающий в организм из белковой пищи, расщепляется не до конца, накапливается в крови и приводит к повреждению печени, почек и головного мозга.

Частота

Частота тирозинемии I типа в разных популяциях составляет от 1 случая на 100-200 тысяч живых новорожденных. Частота носительства мутаций заболевания намного выше — 1 на 150-100 человек.

Наследование

Болезнь передается по аутосомно-рецессивному типу. Если родители оказываются носителями дефектного гена, вероятность появления ребенка с тирозинемией в такой паре составляет 25%.

Симптомы

В большинстве случаев тирозинемия проявляется в раннем детском возрасте, в первые 6 месяцев жизни или в течение года [1]. Среди ранних признаков болезни наблюдаются:

  • гепато- и гепатоспленомегалия (увеличение печени или увеличение как печени, так и селезенки)
  • субфебрильная и фебрильная температура тела;
  • отечный синдром;
  • острый
  • рахит (при проявлении заболевания в возрасте старше 6 месяцев).

Реже тирозинемия начинается с таких симптомов:

  • диспепсический синдром (тошнота, тяжесть, боль и жжение в животе);
  • признаки кишечной непроходимости;
  • полинейропатия (поражение периферических нервов);
  • желтуха;
  • носовые
  • кровотечения.

Типы болезни

В зависимости от возраста возникновения первых симптомов, выделяют три формы болезни:

  • острая — самая агрессивная форма, проявляется в первые 2 месяца жизни и без своевременного лечения может привести к скорой смерти. Проявляется тяжелой печеночной недостаточностью, увеличением селезенки и печени, нарушенной свертываемостью крови и гипогликемией
  • подострая — симптомы схожи с острой формой, но проявляются в 2-6 месяцев;
  • хроническая — менее агрессивная, начинается после 6 месяцев.

Диагностика

При подозрении на тирозинемию I типа назначается комплекс обследований, включающий УЗИ брюшной полости (при необходимости — КТ и МРТ брюшных органов), радиоизотопное сканирование печени (сцинтиграфию) на наличие доброкачественных или злокачественных образований, рентген костей для выявления признаков рахита.

В ходе биохимического анализа изучается уровень тирозина (при уровне 500 мкмоль/л показатель считается повышенным) и его промежуточных метаболитов, в частности, сукцинилацетона. Также проводится коагулограмма.

Наиболее достоверным методом диагностики, позволяющим подтвердить наличие тирозинемии и уточнить её тип, является генетический анализ.

Заболевание может быть выявлено в том числе до рождения ребёнка путём пренатального биохимического исследования амниотической жидкости (между 14 и 16 неделями беременности), однако есть сведения о ложноположительных результатах этого теста.

  • Лекарственная терапия. Для лечения тирозинемии назначают препарат Орфадин, который нужно принимать ежедневно [2]. Действующее вещество препарата, нитизинон, препятствует образованию токсичных веществ из тирозина, находящегося в крови.
  • Диета. Для снижения количества тирозина и фенилаланина (другой кислоты, которая превращается в тирозин) в организме с самого момента постановки диагноза необходимо соблюдать специализированную низкобелковую диету. После выявления у ребёнка тирозинемии ему назначают питание смесью без тирозина и фенилаланина с небольшим добавлением грудного молока или обычной смеси. Детей старшего возраста кормят специальными низкобелковыми продуктами и дают белковые добавки, содержащие необходимые аминокислоты (кроме тирозина и фенилаланина), витамины и минералы. В небольших количествах можно употреблять обычную пищу с низким содержанием белка. Во время лечения необходимо постоянно контролировать уровень тирозина и фенилаланина в плазме крови. Приемлемый уровень тирозина — 300-600 мкмоль/л, фенилаланина — 20-80 мкмоль/л. В таком режиме ребёнок с тирозинемией I типа может вести нормальную жизнь практически без ограничений.
  • Поддержка печени. Если развилась острая печеночная недостаточность, необходима коррекция диатеза, инфузионная терапия, дыхательная поддержка.
  • Трансплантация печени. Показана при тяжелой печеночной недостаточности, отсутствии ответа на лечение нитизиноном, злокачественных изменениях печеночной ткани. После трансплантации требуется длительная иммуносупрессия и терапия нитизиноном для предотвращения почечной дисфункции.
  • Генная терапия лентивирусным вектором — инновационный метод, находящийся на стадии разработки. Особенность лентивируса в том, что его генетический материал проникает через ядерную оболочку клетки реципиента в любую фазу клеточного цикла. Лентивирус содержит РНК и продуцирует обратную транскриптазу (синтезирует ДНК по матрице РНК) и интегразу (встраивает синтезированный генетический материал в ДНК). Часть РНК вируса заменяют, делая подложку для синтеза нужного варианта ДНК. В результате мутантный ген реципиента инактивируется или заменяется на здоровый вариант. Применение вектора показало нормализацию выработки фумарилацетатгидролазы и предотвращение фиброза и рака печени при тирозинемии I типа при испытании на животных [3].

Реабилитация

Если имеется поражение почечных канальцев, то следует проверить и при необходимости откорректировать уровень карнитина, кальция и фосфора. Поддерживать стабильное состояние следует диетой и приемом нитизинона.

Прогноз

Прием нитизинона и соблюдение диеты показывает положительный результат стабилизации состояния более чем у 90% пациентов.

Источники

  1. Волынец Г. В., Никитин А. В., Скворцова Т. А. Наследственная тирозинемия 1-го типа у детей. Российский вестник перинатологии и педиатрии 2019; 64:(5): 69–83. doi: 10.21508/1027—4065—2019—64—5—69—83.
  2. Кузнецова М. А., Зрячкин Н. И, Царева Ю. А., Зуева Е. И. (2019). Тирозинемия 1 типа. Обзор литературы с описанием клинического случая. Российский педиатрический журнал, 22 (1), 57-64.
  3. Clara T Nicolas, Caitlin J VanLith, Kari L Allen, Raymond D Hickey, Zeji Du, Lori G Hillin, Rebekah M Guthman, William J Cao, Aditya Bhagwate, Daniel O’Brien, Jean-Pierre Kocher, Robert A Kaiser, Stephen J Russell, Joseph B Lillegard. In vivo lentiviral vector gene therapy to cure hereditary tyrosinemia type 1 and prevent development of precancerous and cancerous lesions doi: https://doi. org/10.1101/2021.01.02.425079.

Обследования

  • Физикальный осмотр
  • Анализ мочи на метаболиты тирозина и сукцинилацетон
  • Анализ крови на сукцинилацетон, аминокислоты, протромбин, электролиты
  • Биопсия печени
  • УЗИ, КТ, МРТ брюшной полости
  • Рентген запястья для подтверждения или опровержения диагноза рахита

Специалисты

  • Неонатолог
  • Педиатр
  • Невролог
  • Гастроэнтеролог
  • Нефролог
  • Онколог
  • Генетик
  • Трансплантолог

Медицинские учреждения
Общественные организации

Полезный материал?

Добавьте болезнь в избранное и получайте материалы по теме – статьи, новости, препараты.

материалы по теме

Опубликован стандарт медицинской помощи при нарушениях обмена аминокислот

Документ обновлен впервые с 2012 года.

19 и 20 апреля состоится интерактивная конференция для врачей, посвященная заболеваниям печени у детей

На мероприятии в Сколтехе с участием ведущих педиатров, генетиков и трансплантологов впервые покажут видео операции по пересадке печени и проведут квиз для медиков.

Живот увеличивался, а кровь не останавливалась: история 13-летней Лены с тирозинемией

Уже в этот четверг начнется IV онлайн-конференция «Редкие заболевания первых лет жизни»

Мероприятие состоится 23-24 ноября, за каждый из дней можно получить по 4 балла НМО.

Редкие заболевания первых лет жизни: онлайн-конференция 23-24 ноября 2023

Участие бесплатное. Программа подана на аккредитацию в Комиссию по оценке учебных мероприятий и материалов для НМО.

Гастроэнтеролог Светлана Полякова: «Раннее начало лечения тирозинемии — шанс сохранить жизнь»

Российские эксперты подготовили новое пособие по тирозинемии — болезни большого живота