Тирозинемия — коварное заболевание, способное погубить ребенка в первые месяцы жизни. Выявить его не всегда просто: оно маскируется под симптомы гепатита, рахита, внутриутробной инфекции и других состояний. Больше всего страдает печень, поэтому тирозинемию еще называют «болезнью большого живота». Также поражается селезенка, кости, повышается риск внутренних кровоизлияний и развития рака печени.

О проявлениях тирозинемии и современных методах лечения, позволяющих восстановить даже пораженную циррозом печень, мы поговорили с доктором медицинских наук, профессором кафедры госпитальной педиатрии РНИМУ им. Н.И. Пирогова, детским гастроэнтерологом Светланой Поляковой.

— Светлана Игоревна, что такое тирозинемия?

— Это нарушение обмена веществ, связанное с неправильным метаболизмом тирозина — аминокислоты, которая образуется в организме из фенилаланина, а также поступает извне с белковой пищей: молоком, творогом, мясом, яйцами и другими продуктами. У людей с тирозинемией отсутствуют ферменты, необходимые для разрушения тирозина. Из-за этого весь обмен веществ идёт по так называемому альтернативному пути, и образуются очень ядовитые метаболиты с канцерогенным эффектом, которые приводят к эндогенной, то есть внутренней интоксикации. Так организм отравляет сам себя, вызывая печеночную недостаточность. Если интоксикация продолжается длительное время, в печени, где происходит весь обменный процесс, может развиться опухоль — гепатоцеллюлярная карцинома.

— Как проявляется это редкое заболевание на ранних этапах? Какие у него первые симптомы?

— Тирозинемия I типа имеет две формы: острую и хроническую. Острая обычно развивается в возрасте до 6 месяцев, чаще от 1 до 3 месяцев. Она связана с острой печёночной недостаточностью, которая может проявляться увеличением размеров живота за счёт поражения печени и асцита — скопления жидкости в брюшной полости.

Болезнь обычно начинается с симптомов интоксикации: рвоты, отказа от еды. Чаще всего родители обращают внимание, что ребёнок стал вялым, сонливым и потливым. Он много спит и мало ест, не прибавляет в весе. Это очень напоминает картину сепсиса. Часто таких детей кладут в стационар, где выявляют анемию — один из главных симптомов тирозинемии как результат скрытой кровоточивости и интоксикации.

Также у детей нарушается свертываемость крови. Это можно заметить после обычного анализа: кровь из ранки не останавливается даже спустя несколько часов. Это связано с том, что большинство факторов свертывания крови, кроме восьмого, образуются в печени. Этот симптом встречается при многих метаболических и вирусных заболеваниях печени, поэтому детей с тирозинемией иногда по ошибке длительно лечат, например, от цитомегаловирусного гепатита или внутриутробных инфекций. Еще одним симптомом заболевания является сильное потоотделение, вызванное низким уровнем сахара — гипогликемией. Это тоже признак печеночного поражения, потому что именно печень контролирует уровень сахара между приемами пищи. В ней накапливается гликоген, который поддерживает уровень сахара: у маленьких детей — три часа, у взрослых людей — 8-12 часов. Если печень «болеет», у нее не достаточно гликогена.

Другим проявлением тирозинемии становится острый рахит. Он тоже дает о себе знать повышенной потливостью и проявляется к шести-восьми месяцам. У детей развивается дефицит витамина D, кальция, фосфора. Организм компенсирует дефицит кальция в крови, вымывая его из костей, поэтому при хронической тирозинемии развивается искривление конечностей. Дети перестают опираться на ножки, а иногда даже ходить. Например, до двух лет ребенок ходил, а потом перестал.

Другим проявлением рахита становится утолщение хрящей оттого, что идет резорбция костной ткани: на ребрах появляются так называемые «четки», на запястьях — «браслеты», долго не закрывается родничок, поздно прорезываются зубы. Симптомов много, но обычно обращают внимание на О-образное или Х-образное искривление конечностей у детей, которые уже ходят. Ребенка лечат витамином D, но рахит не проходит.

— Чем отличается хроническая форма тирозинемии от острой?

— Хроническая форма проявляется сочетанием цирроза и рахита, при этом других проявлений заболевания может не быть. Однажды ко мне на прием попали брат и сестра семи и восьми лет. Амбулаторно я поставила им диагноз «цирроз» и отправила на госпитализацию. У них не было деформации костей, только увеличенная печень и селезенка. В стационаре у обоих подтвердили тирозинемию.

— Сколько в России может быть пациентов с тирозинемией?

— У меня есть сведения о 46 пациентах, но думаю, что их, конечно, больше. Вероятно, многие дети с острой тирозинемией погибают без правильного диагноза в возрасте полутора-двух месяцев.

— Кто может заболеть тирозинемией? Как предотвратить появление этого заболевания в семье?

— Самый высокий риск у людей, состоящих в близкородственном браке, поскольку это заболевание аутосомно-рецессивное. Если оба родителя — носители мутации, то вероятность, что у них родится больной ребёнок, 25%. Также высокие риски в замкнутых популяциях, за многие столетия там накоплен очень высокий груз мутаций.

Если в семье уже есть один больной ребенок, во время последующих беременностей необходимо на сроке до 11 недель брать пункцию ворсин хориона и делать пренатальную ДНК-диагностику. Если наличие генетических мутаций подтверждается, такую беременность лучше прервать. Решение принимают родители.

— С чем можно спутать тирозинемию? Почему ее так сложно выявить?

— Дифференциальная диагностика тирозинемии — это целый комплекс заболеваний, сепсис, инфекции, множество метаболических заболеваний с поражением печени, в их числе разные митохондриальные гепатопатии, галактоземия, прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз, пороки развития, гамартомы печени, вирусные гепатиты, различные формы фетальных гепатитов, при которых ребенок рождается уже с поражением печени. Симптоматика тирозинемии очень разнообразна, поэтому при острой форме бывает сложно сразу заподозрить именно ее.

— Почему важно диагностировать тирозинемию как можно раньше?

Если дети начинают лечиться в течение одного-двух месяцев от первых клинических проявлений, диагностированный на второй-третьей степени фиброз и даже цирроз в течение года могут регрессировать, и структура печени полностью восстанавливается. Чем позже начато лечение, тем больше вероятность того, что с печенью придется расстаться.

— Как включение тирозинемии в неонатальный скрининг повлияло на выявляемость и лечение этого заболевания?

— Я знаю, что на скрининге по высокому уровню сукценилацетона удалось выявить несколько пациентов. Но иногда токсичное количество этого вещества накапливается не сразу, а в течение двух-трех недель, из-за чего скрининг, который проводится на третий или седьмой день жизни ребенка, может показать ложно отрицательные результаты.

Поэтому при подозрении на тирозинемию уровень сукцинилацетона лучше перепроверить, причем важно сделать это неоднократно и с учетом другого лечения. Когда ребёнок поступает в реанимацию, ему проводят массивную инфузионную терапию и замещают большой объем циркулирующей крови плазмой, альбумином, глюкозой и солевыми растворами. После этого анализ крови будет непоказательным. Сухие пятна крови важно взять у ребенка до начала всех инфузий.

— Когда тирозинемию выявили, какой должна быть первая помощь?

— Если у ребенка нарушена свертываемость крови и есть высокий риск кровоизлияния в мозг, нужно вводить факторы свертывания, плазму, витамин К для того, чтобы улучшить картину коагуляции. Также необходимо иметь запасы нитизинона, в России зарегистрированы и производятся уже несколько таких препаратов. Это основное лечение тирозинемии, но есть некоторые нюансы.

Представьте себе, что вещество А должно превратиться в безопасное вещество D, но у него есть промежуточные стадии превращения: «А в B» и «В в С». Именно «В в С» вызывает образование токсинов, следовательно, нам нужно не допустить образование В. Нитизинон блокирует процесс распада тирозина, то есть этап «А в В». Однако количество тирозина в крови повышается, и важно не увеличивать его еще больше. Для этого нужно соблюдать низкобелковую диету: не есть не только животные, но и растительные белки. Также надо помнить, что низкобелковая диета и вегетарианская — не одно и то же.

Некоторые фрукты, например, банан, содержат тирозин в большом количестве, черный хлеб нежелателен, а белый, испеченный не на молоке, есть можно. Ни в коем случае нельзя употреблять зерновой хлеб, орехи, бобовые. Компенсировать такую диету, чтобы ребенок рос и развивался, можно за счет других аминокислот. Для этого существуют специальные смеси, которые не содержат фенилаланин и тирозин.

Если ребенок находится на грудном вскармливании, отменять его не нужно, так как в грудном молоке тирозина в два раза меньше, чем в коровьем. При необходимости в докорме можно дать аминокислотную смесь.

— Как часто надо обследоваться?

— Как минимум два раза в год. Если ребенок регулярно получает всю терапию и лечебное питание, соблюдает диету, у него нет осложнений, то в частом наблюдении необходимости нет. Бывает достаточно амбулаторного обследования.

Пациентов с острой тирозинемией после назначения лечения мы обычно приглашаем на повторную госпитализацию через два-три месяца, затем через полгода и раз в год. В дальнейшем важно держать руку на пульсе: если в печени появляется какой-то подозрительный очажок, похожий на объемное образование, необходимо делать контрольные исследования. Есть такой показатель — альфафетопротеин, при острой тирозинемии он очень высокий и медленно снижается. Если, опустившись до нормы, он снова повышается, для нас это служит маркёром того, что в печени начался канцерогенез — развивается гепатоцеллюлярная карцинома. Мы можем еще не видеть ее на УЗИ и КТ, но я такого ребенка уже отправлю к трансплантологам.

— Какой образ жизни могут вести дети с тирозинемией? Какие у них есть ограничения, кроме питания?

— У детей с тирозинемией сохранный интеллект, они хорошо себя чувствуют, адаптированы в обществе за исключением тех случаев, когда диета нарушается и уровень тирозина становится очень высоким. Он может вызывать интеллектуальные и офтальмологические нарушения в виде частых морганий (тирозин раздражает роговицу, отчего возникает ощущение песка в глазах).

Родители детей с тирозинемией часто считают, что ребёнок постоянно голоден и дают ему дополнительно в большом количестве различные хлебобулочные изделия. Важно соблюдать диету и не делать из еды фетиш. Для этого у ребёнка должны быть правильно сформированы приоритеты и много интересных занятий, чтобы он не думал только о еде.

Поддержкой российских больных с тирозинемией занимается благотворительный фонд «Жизнь как чудо». Организация закупает необходимые лекарственные препараты, оплачивает транспортные расходы и проживание в Москве детям, которые приезжают на обследование из других регионов. Также в рамках программы «Школа по заболеваниям печени» фонд поддерживает специалистов из области здравоохранения и помогает им развить раннюю диагностику заболеваний печени у детей.