Заболевание, вызванное мутациями в гене CDKL5, относится к группе ранних эпилептических энцефалопатий, обусловленных генетическими причинами. Главными симптомами заболевания является начало эпилепсии в первые три месяца жизни, частые и тяжелые приступы, а также выраженная умственная и двигательная отсталость.

Заболевание связано с дефицитом или полным отсутствием в организме белка, который необходим для развития нейронов и связей между ними. У девочек расстройство CDKL5 встречается в 4 раза чаще, чем у мальчиков. Главным направлением лечения в данный момент является купирование эпилептических приступов, также ведутся поиски в области генной терапии.

Заболевание связано с дефицитом или полным отсутствием в организме циклинзависимого киназоподобного протеина 5 (cyclin-dependent kinase-like 5, CDKL5) — белка, за выработку которого отвечает ген CDKL5. Этот фермент играет важную роль в процессах развития нейронов и связей между нейронами в ходе созревания мозга. Его нехватка приводит к значительному отставанию ребенка в психомоторном развитии.

Ген CDKL5 был картирован на X-хромосоме в 1998 году, а в 2003 году исследователи предположили, что поломки в этом гене могут иметь отношение к случаям инфантильных спазмов и интеллектуальных нарушений у девочек. Некоторое время считалось, что так проявляется атипичный вариант течения синдрома Ретта, но с 2013 года такие случаи стали считать отдельным заболеванием. Сегодня это заболевание называют «дефицит циклинзависимого киназоподобного протеина 5 (дефицит CDKL5)», «расстройство связанное с дефицитом CDKL5», а также «ранняя эпилептическая энцефалопатия, вызванная мутацией в гене СDKL5».

Заболевание имеет Х-сцепленный доминантный тип наследования, при этом большинство случаев расстройства CDKL5 являются результатом ненаследственных мутаций, возникающих de novo.

Номер заболевания в онлайн-библиотеке человеческих генов и генетических нарушений OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man) — 300672.

Распространенность расстройства CDKL5 в 4 раза выше у женщин. Исследователи предполагают, что это связано с тем, что плоды мужского пола при этой мутации в большинстве случаев не выживают. В тех случаях, когда мутация в гене CDKL5 выявляется у мальчиков, болезнь протекает тяжелее, чем у девочек.

Симптомы

Главными симптомами заболевания являются начало эпилепсии в первые три месяца жизни и отставание в психомоторном развитии. Также к наиболее важным симптомам относятся:

• генерализованная мышечная гипотония (сниженное напряжение мышц, слабое сопротивление мышц движению);
• корковые зрительные нарушения;
• слабый зрительный контакт;
• дыхательные нарушения;
• желудочно-кишечные расстройства.

У 90% детей эпилепсия дебютирует в первые три месяца жизни (чаще на 6-й неделе). Приступы тяжелые и частые: у 80% пациентов они отмечаются ежедневно, их количество может доходить до десяти, а в отдельных случаях даже до двадцати эпизодов в день. Однако есть данные о небольшой части пациентов (менее 2%), у которых эпилептические приступы отсутствуют.

У большинства пациентов эпилепсия плохо поддается терапии, заболевание также сопровождается расстройством сна.

У всех пациентов наблюдается умеренная или тяжелая умственная отсталость, коэффициент интеллекта — 40 и ниже. Дети с этой мутацией почти не говорят, не усваивают простые навыки, многие не начинают самостоятельно ходить. Частым сопутствующим симптомом расстройства CDKL5 являются стереотипии — повторяющиеся движения рук и ног, например, похлопывания или моющие движения ладонями, засовывание рук в рот.

Болезнь может протекать по-разному, ее тяжесть варьирует от легкой до тяжелой, но легкие формы встречаются реже. При легких формах дети с энцефалопатией сохраняют возможность самостоятельно ходить, говорить отдельными словами, эпилепсия поддается медикаментозному лечению. При тяжелых формах эпилепсия резистентная (неподдающаяся лечению препаратами), наблюдается сильная задержка развития, микроцефалия, невозможность ходить.

Отличие расстройства CDKL5 от синдрома Ретта

Несмотря на сходство клинической картины, между расстройством CDKL5 и синдромом Ретта имеются принципиальные отличия. Синдром Ретта обычно дебютирует позднее — в 6-18 месяцев. До этого возраста ребенок развивается нормально, но затем случается регресс речевых и двигательных навыков (частично или полностью). При мутации CDKL5 отставание в развитии заметно уже с первых месяцев жизни.

Также для синдрома Ретта характерны атаксия, изменения на электрокардиограмме (удлинение интервала QTc, аномалии T-волны).

К сожалению, в настоящее время таргетная терапия при мутации в гене CDKL5 отсутствует. В лечении применяется мультидисциплинарный подход с участием специалистов разного профиля — невролога, эпилептолога, педиатра, ортопеда и других. Показаны занятия реабилитацией: лечебная физкультура, массаж, работа с логопедом, дефектологом, психологом.

Главным направлением лечения является купирование приступов с помощью противоэпилептических препаратов. Эпилепсия при мутации CDKL5 отличается резистентностью (устойчивостью к препаратам), поэтому эффект от лечения нередко оказывается временным, и препараты необходимо менять.

Также для борьбы с приступами при расстройстве CDKL5 используется стимуляция блуждающего нерва и кетогенная диета. Также описаны единичные случаи эффективности каллозотомии — операции, в ходе которой производится рассечение мозолистого тела (сплетения нервных волокон, соединяющих правое и левое полушария головного мозга).

Ведутся исследования в отношении ряда веществ, которые могут быть эффективными против приступов при CDKL5, в частности, исследуется эффект нейростероида ганаксолона. Также продолжается разработка экспериментальной генной терапии (рабочее название препарата — UX055), нацеленной на доставку здоровой копии гена CDKL5 в мозг с использованием аденоассоциированного вектора серотипа 9 (AAV9).

Источники

1. Мухин К.Ю., Пылаева О.А., Бобылова М.Ю., Чадаев В.А. Генетическая эпилепсия, вызванная мутациями в гене CDKL5, как пример эпилептической энцефалопатии и энцефалопатии развития: обзор литературы и собственные наблюдения. Русский журнал детской неврологии 2021;16(1—2):10—41. DOI: 10.17650/2073-8803-2021-16-1-2-10-41
2. Белоусова Е.Д., Шарков А.А. Трудности в диагностике, прогнозе и лечении генетических эпилептических энцефалопатий: взгляд невролога. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019;119(11 вып. 2):34-40. https://doi.org/10.17116/jnevro201911911234
3. Блинов Д.В. Эпилептические синдромы: определение и классификация Международной Противоэпилептической Лиги 2022 года. Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2022; 14 (2): 101–182. DOI: 10.17749/2077-8333/epi.par.con.2022.123

Обследования

• Клиническая оценка
• МРТ головного мозга и КТ головы
• Генетический анализ

Специалисты

• Невролог
• Генетик
• Гастроэнтеролог
• Ортопед
• Офтальмолог

Медицинские учреждения

• НИКИ педиатрии и детской хирургии имени академика Ю.Е. Вельтищева Москва
• ФГБНУ «Научный центр здоровья детей» Москва
• НМИЦ хирургии им. А.В. Вишневского Минздрава России Москва
• НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева Москва
• ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. академика Н.Н. Бурденко» Минздрава России Москва
• МГНЦ им. академика Н.П. Бочкова Москва

Общественные организации

• CDKL5 Russia Информационная поддержка