Обзор новостей науки: аутоиммунная гемолитическая анемия, цистиноз, болезнь Крона, миотоническая дистрофия 1 типа, ганглиозидоз 1 типа

Предлагаем вашему вниманию подборку полезных материалов из международных научных журналов.

CAR-T-клеточная терапия продемонстрировала высокий потенциал в лечении первичной аутоиммунной гемолитической анемии (АИГА), устойчивой к стандартной терапии. В исследование были включены 11 пациентов с первичной АИГА, у которых заболевание сохранялось несмотря на проведение более трёх линий терапии. После инфузии CAR-T-клеток у всех участников был достигнут полный ответ. При медиане наблюдения 12,2 месяца медианная продолжительность ремиссии составила 11,5 месяца. CAR-T-продукт при этом производился непосредственно в клинике по децентрализованной модели, что потенциально расширяет возможности внедрения технологии.

Профиль безопасности терапии оказался предсказуемым и контролируемым. Неожиданных нежелательных явлений зафиксировано не было.

У двух пациентов через 7,3 и 8,5 месяца после инфузии произошёл рецидив заболевания. После проведения таргетной анти-BCMA терапии в обоих случаях вновь удалось добиться полного ответа.

Полученные данные свидетельствуют о том, что CAR-T терапия может стать новым направлением лечения тяжёлых аутоиммунных заболеваний, включая рефрактерную АИГА, и требуют дальнейшего изучения в более крупных клинических исследованиях.

Французские исследователи сообщили о возможном новом маркере болезни Крона — особенностях вирусного состава крови. Работа, опубликованная в журнале Gastroenterology, ставит под сомнение прежнее представление о стерильности крови. Ученые показали, что в плазме как у здоровых людей, так и у пациентов с БК присутствует собственный «виром» — совокупность вирусов, циркулирующих в кровотоке. По их мнению, изменения этого вирома могут отражать нарушение кишечного барьера, характерное для заболевания.

Авторы проанализировали образцы крови 15 пациентов с болезнью Крона и 14 здоровых добровольцев. В обеих группах обнаруживалось около 100 тысяч вирусных частиц на миллилитр плазмы — значительно меньше, чем в кишечнике. Основную часть составляли бактериофаги — вирусы, инфицирующие бактерии; вирусы человека встречались редко и в основном были представлены непатогенными анелловирусами. Однако состав фагов различался: у здоровых чаще выявлялись вирусы, связанные с бактериями рода Acinetobacter, тогда как у пациентов с БК в крови обнаруживались фаги кишечных бактерий, что может указывать на повышенную проницаемость кишечной стенки и «утечку» микробных компонентов в кровоток.

Авторы подчеркивают, что исследование было пилотным: выборка небольшая, пациенты находились как в ремиссии, так и в фазе обострения, а выводы основаны на метагеномном анализе. Тем не менее, полученные данные позволяют предположить, что вирусное сообщество крови может стать потенциальным биомаркером воспалительных заболеваний кишечника — при условии подтверждения в более крупных и клинически однородных группах.

Миотоническая дистрофия 1 типа (МД1) — редкое, аутосомно-доминантное и прогрессирующее нервно-мышечное заболевание без одобренной терапии. Болезнь развивается из-за расширения тринуклеотидных повторов в гене DMPK: образующаяся токсичная мРНК нарушает альтернативный сплайсинг, что приводит к сбоям в работе мышечных клеток.

В клиническом исследовании фазы 1–2 ученые оценили новый препарат — конъюгат антитела и олигонуклеотида дельпацибарт этедесиран (AOC 1001). Антитело направляет молекулу к рецептору трансферрина 1 на мышечных клетках, а олигонуклеотид воздействует на мРНК гена DMPK, снижая ее уровень. В исследование включили 38 пациентов с МД1: участники получали препарат внутривенно в разных дозах (1, 2 или 4 мг/кг) либо плацебо. Основной целью была оценка безопасности, фармакокинетики и влияния на патологический сплайсинг.

Большинство нежелательных явлений были легкими или умеренными; зарегистрированы два серьезных случая, один пациент прекратил участие. При этом в группах терапии отмечено снижение уровня мРНК гена DMPK в мышечной ткани (до −46% в группе 1 мг/кг), тогда как в группе плацебо изменений практически не было.

Кроме того, у пациентов, получавших 2 и 4 мг/кг, зафиксировано уменьшение выраженности нарушений сплайсинга по сравнению с исходным уровнем. Концентрация терапевтической малой интерферирующей РНК в плазме увеличивалась пропорционально дозе, что подтверждает системную доставку препарата. Авторы делают вывод, что полученные данные свидетельствуют о проникновении препарата в мышечную ткань и потенциальной коррекции молекулярных нарушений при МД1, однако для подтверждения клинической эффективности и оценки рисков необходимы более масштабные исследования.

Цистиноз — редкое наследственное лизосомальное заболевание, вызванное мутациями в гене CTNS, который кодирует белок цистинозин — переносчик цистина через мембрану лизосом. При его дефекте цистин накапливается в клетках разных органов, что приводит к прогрессирующему поражению почек, глаз и других систем. Стандартная терапия цистеамином лишь замедляет развитие болезни, но не останавливает её полностью.

В открытом исследовании фазы 1–2 ученые оценили экспериментальную генную терапию CTNS-RD-04. Пациентам вводили собственные гемопоэтические стволовые клетки (CD34+), модифицированные с помощью лентивирусного вектора с «правильной» копией гена CTNS. В исследование включили шесть взрослых пациентов (20–46 лет), наблюдение продолжалось до пяти лет. После инфузии отмечено устойчивое восстановление кроветворения без признаков моноклональной экспансии. Большинство из 217 зарегистрированных нежелательных явлений были легкими или умеренными и в основном связаны с миелоаблативной подготовкой и самим заболеванием.

У пяти из шести пациентов уровень цистина в лейкоцитах снизился по сравнению с исходным, что указывает на биологическую активность терапии; наименее выраженный эффект отмечен у пациента с самой низкой представленностью терапевтического гена. Авторы подчеркивают, что результаты получены в небольшой группе, однако они подтверждают потенциальную эффективность и приемлемый профиль безопасности генной терапии ex vivo при цистинозе и обосновывают дальнейшие клинические исследования.

Ганглиозидоз GM1 — редкое и смертельное нейродегенеративное заболевание, вызванное мутациями в гене GLB1. Из-за дефицита фермента β-галактозидазы в клетках накапливается ганглиозид GM1, что приводит к прогрессирующему поражению нервной системы. Эффективного лечения до сих пор не существовало. В исследовании фазы 1–2 ученые оценили однократное внутривенное введение генной терапии на основе вирусного вектора AAV9, доставляющего рабочую копию гена β-галактозидазы, у детей с поздним младенческим и ювенильным началом болезни.

В исследование включили девять пациентов. За три года наблюдения зарегистрировано 124 нежелательных явления, из них 30 могли быть связаны с терапией. У всех участников отмечалось временное повышение печеночных ферментов, показатели нормализовались к 18 месяцам. Один ребенок был госпитализирован из-за выраженной рвоты. При этом у всех пациентов повысилась активность β-галактозидазы в спинномозговой жидкости и снизился уровень токсичного ганглиозида GM1, что свидетельствует о биологическом эффекте терапии.

По клиническим шкалам через два года отмечалось минимальное улучшение состояния, а к третьему году — стабилизация без дальнейшего ухудшения, тогда как при естественном течении болезни обычно наблюдается прогрессирование симптомов. Нейровизуализация показала замедление атрофии мозга и признаки более благоприятной миелинизации. Авторы подчеркивают, что речь идет о небольшой группе пациентов, однако результаты указывают на потенциальную способность генной терапии замедлять развитие ганглиозидоза GM1 и требуют подтверждения в более крупных исследованиях.