Синдром Криглера-Найяра обусловлен нарушением обмена желчного пигмента билирубина и проявляется хронической желтухой без выраженного изменения структуры печени. Помимо желтушного окрашивания склер и кожи у больных детей могут наблюдаться серьезные нарушения центральной нервной системы, вызванные токсическим воздействием непрямого билирубина, в частности при синдроме Криглера-Найяра I типа.

Лечение заболевание преимущественно симптоматическое. Для снижения концентрации билирубина в крови применяется фототерапия. Детям с первым, наиболее тяжёлым типом заболевания может потребоваться трансплантация клеток печени — гепатоцитов, мезенхимальных стволовых клеток или пересадка печени. Для лечения второго типа синдрома используется фототерапия и препарат фенобарбитал, способный снижать концентрацию билирубина в сыворотке крови.

Заболевание вызвано мутаций гена UGT1A1, который кодирует печеночный фермент уридин-дифосфатглюкуронозилтрансферазу (УДФГТ). Под влиянием этого фермента непрямой билирубин, поступивший в клетки печени, связывается с глюкуроновой кислотой. Это соединение делает его растворимым в воде, что обеспечивает возможность перехода в желчь и выделения с мочой. Из-за мутации в гене UGT1A1 выведение непрямого билирубина нарушается, что приводит к повышению его концентрации в крови.

Кроме того, билирубин может накапливаться в ядрах серого вещества головного мозга, что становится причиной судорог, непроизвольных движений глаз (нистагма) и других неврологических симптоматомов.

Выделяют два типа заболевания.

• Синдром Криглера-Найяра I типа (К-Н I). Этот тип наиболее редкий и тяжёлый. Он характеризуется практически полным отсутствием УДФГТ в клетках печени (гепатоцитах). Содержание непрямого билирубина может достигать 800-850 мкмоль/л при норме — 0,01 до 15,4 ммоль/л. При этом состоянии избыточный билирубин способен проникать через барьер между кровеносной и центральной нервной системой (гематоэнцефалический барьер) и вызывать необратимые изменения в клетках головного мозга — ядерную желтуху с нарушением клеточного дыхания, синтеза белка и ионного обмена. Синдром К-Н I обычно проявляется в первые часы жизни ребенка. Болезнь имеет злокачественное прогрессирующее течение, требует трансплантации печени и без необходимого лечения угрожает летальным исходом в раннем возрасте.
• Синдром Криглера-Найяра II типа (К-Н II). При этом типе заболевания активность фермента УДФГТ составляет менее 20-30% от нормы. Уровень непрямого билирубина может повышаться до 300-350 мкмоль/л. Синдром К-Н II манифестирует в течение первых месяцев жизни ребенка. Неврологические осложнения могут не проявляться до юношеских лет, хотя задержка умственного развития может возникнуть и в более позднем возрасте. Средняя продолжительность жизни больных при естественном течении заболевания составляет 45-50 лет.

Синдром Криглера-Найяра с одинаковой частотой встречается как у мальчиков, так и у девочек. Заболевание характеризуется аутосомно-рецессивным типом наследования. Если оба родителя являются носителями дефектного гена, ребенок может унаследовать болезнь с вероятностью 25%.

Симптомы синдрома К-Н I появляются в первые часы жизни ребенка. К ним относится:

• желтушность склер и кожных покровов,
• судороги,
• нистагм,
• замедление умственного развития (билирубиновая энцефалопатия).

Клинические проявления синдрома К-Н II сходны с I типом, но менее тяжёлые.

При синдроме Криглера—Найяра I типа для снижения концентрации непрямого билирубина и предотвращения билирубиновой энцефалопатии используются фототерапия, трансплантация клеток печени — гепатоцитов и мезенхимальных стволовых клеток, трансплантация печени.

Фототерапия. Фототерапия снижает уровень билирубина в сыворотке крови, однако пациентам необходимо проводить под лампой не менее 12 часов в сутки. Наиболее высокая потребность в фототерапии существует в неонатальном периоде, что связано с более высокой чувствительностью гематоэнцефалического барьера. Интенсивность фототерапии в неонатальном периоде может достигать 18–20 часов в день. Этот вид лечения является симптоматическим, поэтому оно должно осуществляться в течение всей жизни. Эффективность фототерапии уменьшается с возрастом больного и может вызывать ряд побочных эффектов, таких как нарушение водного и солевого баланса, синдром «бронзового» ребенка, нарушение циркадного ритма. К долгосрочным побочным эффектам относятся фотостарение кожи и рак кожи, кроме того, возможно возникновение аллергических заболеваний.

Трансплантация клеток печени. Введение гепатоцитов (трансплантация клеток печени) является альтернативным методом поддержания жизнеспособности больных, ожидающих пересадку печени. В ходе этой процедуры происходит приживление донорских клеток в печени больного. Преимущество данного метода в том, что клетки могут быть доставлены в печень без лишнего операционного вмешательства и обеспечить достаточную выработку фермента для поддержания непрямого билирубина в сыворотке крови в норме.

Многочисленные экспериментальные и клинические исследования подтвердили эффективность трансплантации гепатоцитов, однако эффект ограничен во времени и, как правило, не превышает 1,5 года. При этом уровень непрямого билирубина остается выше физиологической нормы, а пациенты нуждаются в постоянной фототерапии, но в течение менее продолжительного времени. Кроме того, введение гепатоцитов, как и при трансплантации печени, обусловливает необходимость проведения терапии с целью подавления нежелательных иммунных реакций организма (иммуносупрессивная терапия).

Трансплантация мезенхимальных стволовых клеток. Использование мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток — ещё один альтернативный подход для лечения синдрома Криглера—Найяра. Мультипотентные мезенхимальные стромальные клетки получают из плодных оболочек или плацентарного остатка пуповины, высвобождаемых после физиологических родов. При внутривенном введении эти клетки избирательно накапливаются в печени, могут дифференцироваться в гепатоциты и участвовать в регенерации печени.

Накопленный в настоящее время опыт использования в клинической практике мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток свидетельствует об их безопасности, и, кроме того, не требует проведения иммуносупрессивной терапии. После процедуры у больных снижается потребность в фототерапии. Однако продолжительность эффекта терапии до конца не изучена.

Трансплантация печени. Пересадка печени считается радикальным методом лечения синдрома Криглера—Найяра I типа. Однако она сопряжена с высокими финансовыми затратами и рисками от иммуносупрессивной терапии. В детской практике чаще используется родственная трансплантация, это предполагает резекцию части печени у здорового донора. При синдроме Криглера—Найяра I типа трансплантацию печени рекомендуется осуществлять после двухлетнего возраста, что уменьшает риск развития осложнений.

При синдроме К-Н II применяется фототерапия, а также прием препарата фенобарбитала.

Также ведется разработка генотерапевтического препарата на основе аденоассоциированного вируса.

Источники

1. Наследственная неконъюгированная гипербилирубинемия (сочетание синдрома Криглера-Найяра II типа и синдрома Жильбера) / Л.Ю. Ильченко, И.Г. Федоров, Г.Г. Тотолян, А.Г. Цветкова, Е.Г. Гавриленко, К.О. Миронов, И.Г. Никитин // Гепатология и гастроэнтерология. 2021. Т. 5, №1. С. 79-84
2. Плакса И.Л. Новые данные об эффективности трансплантации клеток печени пациентам с синдромом Криглера Найяра // Гены и клетки. 2008. №4. С. 24-26.
3. Сухих Г.T., Дегтярева А.В., Силачев Д.Н., Горюнов К.В., Дубровина И.В., Ушакова Л.В., Дегтярев Д.Н. Терапевтический эффект мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток, полученных из пуповины человека, у пациента с синдромом Криглера—Найяра I типа. Рос вестн перинатол и педиатр 2019; 64:(4): 26–34.

Обследования

• Клиническая оценка
• Биохимическое исследование крови
• Электроэнцефалограмма (ЭЭГ)
• Медико-генетическое тестирование

Консультации специалистов

• Педиатр
• Гастроэнтеролог
• Невролог
• Хирург
• Генетик
• Онколог

Медицинские учреждения

• Первый МГМУ им. И.М. Сеченова. Клинический институт детского здоровья имени Н.Ф. Филатова Москва
• ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации Санкт-Петербург
• ГБУЗ Московской области «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского» Москва
• ФГБНУ «МГНЦ им. академика Н.П. Бочкова» Москва