Синдром Айкарди-Гутьерес или интерферонопатия I типа — это редкое генетическое заболевание, которое сопровождается эпилепсией, тромбоцитопенией (снижением количества тромбоцитов), отложением кальция в центральной нервной системе, поражением белого вещества головного мозга, повышением уровня интерферона-α в спинномозговой жидкости при отсутствии данных о наличии вирусной инфекции при нормальном уровне лимфоцитов.

Прогноз зависит от тяжести симптомов. Ранний дебют заболевания с тяжелыми неврологическими расстройствами ассоциируется с плохим прогнозом и высоким риском смерти больного на первом году жизни. При позднем дебюте прогноз более благоприятный. Специфическая терапия заболевания находится в разработке, предположительно в этих целях могут использоваться различные препараты, блокирующие выработку интерферона‑α.

Синдром Айкарди—Гутьерес может быть обусловлен мутациями в 7 генах, что соответствует 7 генетическим типам:

1 тип — мутация в гене TREX1, с частотой встречаемости — 21,8% всех случаев;

2 тип — мутация в гене RNASEH2B, частота встречаемости — 38,2% всех случаев;

3 тип — мутация в гене RNASEH2C, частота встречаемости — 13,9% всех случаев;

4 тип — мутация в гене RNASEH2A, частота встречаемости — 6,2% всех случаев;

5 тип — мутация в гене SAMHD1, частота встречаемости — 12,5% всех случаев;

6 тип — мутация в гене ADAR, частота встречаемости — 7,4% всех случаев;

7 тип — мутация в гене IFIH1, частота встречаемости — нет данных.

Гены TREX1, RNASEH2A-B-C кодируют нуклеазы — ферменты, которые участвуют в разрушении молекул ДНК и РНК. Это приводит к накоплению свободных ДНК и РНК в клетках, что воспринимается как «вирусная нагрузка» и активирует иммунную систему, повышенную выработку интерферона-α и развитие воспаления в ЦНС, коже, других органах и системах.

Заболевание, как правило, наследуется по аутосомно-рецессивному типу, в редких случаях — по аутосомно-доминантному. В первом случае ребенок наследует заболевание от родителей, которые являются носителями мутации, но сами не болеют. Риск рождения больного ребенка составляет 25% при каждой беременности. При аутосомно-доминантном типе наследования, болезнь передается ребенку от больного родителя с вероятностью 50%.

Несмотря на разнообразие генетических причин развития заболевания, его клиническая картина и симптоматика во всех семи типах примерно одинакова. Тем не менее, в зависимости от времени дебюта заболевания выделяют две его формы: раннюю (около 20% случаев) и с поздним началом, различающиеся тяжестью неврологических нарушений.

Прогноз зависит от тяжести симптомов. Ранний дебют заболевания с тяжелыми неврологическими расстройствами ассоциируется с высоким риском смерти больного на первом году жизни. При позднем дебюте заболевания дети умирают в первые 10 лет жизни (8%).

По данным литературы, 1/3 случаев с ранним началом заболевания ассоциируется с мутацией в гене TREX1 и характеризуется высокой летальностью больных на первом году жизни. Дети рождаются с неврологической симптоматикой, увеличением печени и селезенки, тромбоцитопенией. Эта симптоматика напоминает клиническую картину при внутриутробных инфекциях, однако даже самое тщательное обследование не позволяет выявить возбудитель.

При поздней форме заболевание развивается через несколько недель или месяцев после рождения и нормального периода физического и психомоторного развития ребенка.

К другим симптомам заболевания относятся:

• снижение аппетита, проблемы с кормлением, нарушение сна в первые дни жизни
• эпилепсия с ранним началом (развивается примерно у 75% детей, у 50% больных резистентна к терапии)
• изменение тонуса в руках (дистония)
• слабость мышц (гипотония)
• задержкой психомоторного развития
• длительная лихорадка без идентификации инфекционного агента;
• акродерматит, гипо- или гиперпигментация лица, тыльной поверхности рук и ног (встречающиеся чаще при мутации в гене ADAR)
• поражение кожи в области ушных раковин и дистальных отделов конечностей в виде отека, эритемы, что напоминает обморожение, при этом может отмечаться зуд
• отложения кальция в центральной-нервной системе
• повреждение белого вещества головного мозга (лейкодистрофия);
• атрофия мозга
• увеличение уровня интерферона-α при нормальном количестве лимфоцитов
• увеличение печени и селезенки (гепатоспленомегалия);
• проблемы со зрением — глаукома
• тугоподвижность суставов
• гипотиреоз
• сахарный диабет
• кардиомиопатия
• нарушения крови (тромбоцитопения, гемолитическая анемия)

Лечение синдрома Айкарди-Гутьереса преимущественно симптоматическое.

В качестве специфической терапии рассматриваются подходы, направленные на снижение продукции интерферона I типа и блокирование передачи сигналов.

К новым препаратам, выполняющим эти функции, относятся ингибиторы Янус-киназы (JAK): барицитиниб и руксолитиниб, а также ингибиторы обратной транскриптазы (ИОТ).

Применение барицитиниба изучалось в открытом исследовании с участием 35 человек с генетически подтвержденным синдромом Айкарди-Гутьерес. Они получали препарат в дозировке от 0,1 до 0,6 мг/кг на протяжении 12 месяцев. За это время у большинства участников были отмечены улучшения умственного и физического развития, при этом 12 человек приобрели от двух до семи новых навыков. Кроме того, лечение барицитинибом привело к сокращению кожных проявлений заболевания.

Источники

1. Брюханова Наталья Олеговна, Жилина Светлана Сергеевна, Айвазян Сергей Оганесович, Ананьева Татьяна Владиславовна, Беленикин Максим Сергеевич, Кожанова Татьяна Викторовна, Мещерякова Татьяна Ивановна, Зинченко Рена Абульфазовна, Мутовин Геннадий Романович, Заваденко Николай Николаевич (2016). Синдром Айкарди-Гутьерес у детей с идиопатической эпилепсией. Российский вестник перинатологии и педиатрии, 61 (2), 68-75.
2. Giovanni Battista Dell’Isola; Gianluca Dini; Kaleb Logan Culpepper; Katherin Elizabeth Portwood; Pietro Ferrara; Giuseppe Di Cara; Alberto Verrotti; Mauro Lodolo. Clinical spectrum and currently available treatment of type I interferonopathy Aicardi—Goutières syndrome. World Journal of Pediatrics (2023) 19:635–643.

Обследования

• Клиническая оценка
• Общий клинический анализ крови
• КТ и МРТ головного мозга
• Медико-генетическое тестирование

Консультации специалистов

• Педиатр
• Невролог
• Иммунолог
• Офтальмолог
• Гематолог
• Дерматолог
• Ортопед
• Генетик

Медицинские учреждения

• Первый МГМУ им. И.М. Сеченова. Клинический институт детского здоровья имени Н.Ф. Филатова Москва
• ФГБУ «Центральная клиническая больница с поликлиникой» Управления делами Президента Российской Федерации Москва
• ФГБУ «Национальный медицинский иссле­довательский центр здоровья детей» Минздрава России Москва