Гипофосфатемический рахит (ГФР) — группа редких наследственных заболеваний, при которых нарушается минерализация костей и обеспечение мышц энергией из-за повышенного выведения фосфора из организма. Заболевание может проявляться деформациями скелета, задержкой физического развития, тяжелой мышечной слабостью, хронической болью, частыми переломами. В большинстве случаев эти осложнения приводят к инвалидизации пациента и сильно снижают качество его жизни.

Существует несколько методов лечения ГФР в зависимости от генетической природы заболевания. В настоящее время применяется терапия фосфатами и активными метаболитами витамина D. Для некоторых форм заболевания разработана таргетная терапия — препарат буросумаб.

Гипофосфатемический рахит имеет генетическую природу. В результате дефектов ДНК нарушается обратное всасывание фосфора из первичной мочи в кровь, что приводит к избыточному выведению этого элемента из организма. Дефицит фосфора становится причиной нарушения минерализации зубов и костей. Вследствии этого развиваются тяжелые скелетные нарушения: деформации ног, мышечная слабость, задержка роста.

В настоящее время известно более десяти генов, мутации которых становятся причиной врожденных форм ГФР. Нарушение обратного всасывания фосфатов может быть вызвано повышением уровня фактора роста фибробластов-23 (FGF23) в результате мутации ряда генов: PHEX, FGF23 и DMP1, ENPP1.

Второй вариант развития гипофосфатемического рахита обусловлен мутацией генов натрий-фосфатных контраспортеров 2А и 2С типов или других транспортных систем с нарушением их структуры или функциональной активности. При этом потеря фосфатов с мочой сопровождается усилением всасывания кальция в кишечнике.

В зависимости от типа наследования различают:

• Х-сцепленный доминантный ГФР

Данная форма заболевания считается наиболее распространенной, она встречается у одного из 20 000 новорожденных. Причиной развития болезни являются мутации в гене PHEX. Это заболевание от больного отца наследуют все родившиеся дочери, при этом сыновья рождаются здоровыми. Если же больна мать, она может передать болезнь ребенку любого пола с вероятностью 50%.

• Х-сцепленный рецессивный ГФР с гиперкальциурией

Болезнь проявляется у пациентов мужского пола. У мальчиков в возрасте 3–5 лет развивается почечная недостаточность, которая достигает терминальной стадии к 30–40 годам. Женщины, как правило, являются бессимптомными носительницами заболевания. Для развития заболевания ребенок должен унаследовать одну копию дефектного гена от отца или матери.

• Аутосомно-доминантный ГФР

В его основе лежит мутация в гене фактора роста фибробластов FGF2, которые изменяют аминокислотную последовательность в участке белка, что приводит к нарушению расщепления этого белка и увеличению концентрации активной формы FGF23 в крови. Заболевание передается ребенку от больного родителя с вероятностью 50%.

• Аутосомно-рецессивный рахит, вызванный инактивирующими мутациями в генах DMP1 или ENPP1. Отличительными особенностями данной формы ГФР является наличие глухоты, вызванной поражением внутреннего уха, и повышенная плотность различных костей скелета. Болезнь проявляется только в том случае, если «дефектный» ген был унаследован от обоих родителей-носителей. Вероятность наследования заболевания в этом случае составляет 25%.

• Аутосомно-рецессивный гиперкальциурический гипофосфатемический рахит с мутацией гена натрий-фосфатного транспортера SLC34A3. При этом варианте болезни прием солей фосфора может привести к полной ремиссии заболевания, в то время как добавление витамина D может вызвать развитие осложнений.

Также выделяют и более редкие формы гипофосфатемического рахита: синдром де Тони—Дебре—Фанкони, синдром Лоу, болезнь Дента и другие.

Симптомы ГФР обычно проявляются в возрасте 9–13 месяцев. У ребенка наблюдается задержка роста, после начала ходьбы — прогрессирующие деформации ног, мышечная слабость, боль в костях. Зубы прорезываются поздно, затем часто развиваются кариес и абсцессы.

Во взрослом возрасте заболевание может проявляться в виде отложения солей в почках (нефрокальциноз), кальцификации связок, артрозов крупных суставов, остеопороза.

В настоящее время описано множество форм гипофосфатемичкого рахита, особенности клинической картины в каждом случае обусловлены генетической и молекулярной основой заболевания.

Самым известным и наиболее распространенным является Х‑цепленный гипофосфатемический рахит. Он встречается в 50–90% случаев. Симптомы этого заболевания проявляются в первые два года жизни задержкой роста, варусной деформацией нижних конечностей, снижением уровня фосфатов в крови (гипофосфатемия) и повышенным их выведением с мочой (фосфатурия). Гипофосфатемия развивается в течение первых нескольких месяцев жизни и является, таким образом, важным биохимическим тестом для младенцев, подозреваемых в наследовании мутаций генов, ответственных за развитие гипофосфатемического рахита. Рентгенологическое исследование показывает бокаловидные расширения дистальных и проксимальных отделов трубчатых костей, разрежение кости.

Дозы и длительность лечения ГФР определяются индивидуальными особенностями больного: выраженностью рахитических изменений, уровнем фосфатов в крови, возрастом пациентов. Более высокие дозы препаратов необходимы в начале терапии и в периоды интенсивного роста ребенка. Общепринятой на сегодняшний день схемой лечения является назначение солей фосфора в сочетании с препаратами альфакальцидолом или кальцитриолом. Эта терапия помогает предотвратить дальнейшую деформацию костей, улучшить показатели роста и состояние зубов, а также уменьшить мышечную слабость. Однако при этом виде лечения часто возникают побочные явления: тошнота, рвота, диарея, нефрокальциноз и эндокринное заболевание — вторичный гиперпаратиреоз.

С целью профилактики нефрокальциноза рекомендуется поддерживать уровень кальциурии в пределах нормы, увеличить питьевой режим, ограничить потребление натрия и при необходимости применять препараты цитрата калия. При вторичном гиперпаратиреозе следует увеличивать дозу активного витамина D и/или снизить дозу пероральных фосфатных добавок.

Для лечения ГФР, связанного с мутацией гена FGF23, разработан новый препарат моноклональных антител к FGF23 (АТ-FGF23; anti-FGF23 antibody) — буросумаб. В настоящее время он одобрен для лечения детей и взрослых с Х-сцепленным ГФР в США и Европе. Результаты клинических испытаний доказали эффективность препарата в виде нормализации фосфора крови, улучшения структуры костной ткани и уменьшения проявлений мышечной слабости.

При ГФР также проводится хирургическая коррекция деформированных конечностей.

Источники

1. Куликова К.С., Тюльпаков А.Н. Гипофосфатемический рахит: патогенез, диагностика и лечение // Ожирение и метаболизм. — 2018. — Т.15. — № 2 — С. 46-50.
2. Картамышева Н.Н., Вашурина Т.В., Зробок О.И., Вознесенская Т.С., Матвеева М.В., Маргиева Т.В., Цыгина Е.Н., Куриленко М.С., Сергеева Т.В., Цыгин А.Н. Гипофосфатемический рахит // ПФ. —2013. — № 4. — С.118-120.
3. Мальцев С.В., Сафина А.И., Михайлова Т.В. Гипофосфатемический рахит у детей — клинические и генетические аспекты, подходы к терапии. Практическая медицина. — 2021. — Т. 19. № 1. — С. 38-49.

Обследования

• Клиническая оценка
• Общий клинический анализ крови
• Общий анализ мочи
• Рентгенологическое исследование
• Медико-генетическое тестирование

Консультации специалистов

• Педиатр
• Эндокринолог
• Ортопед
• Хирург
• Генетик

Медицинские учреждения

• Первый МГМУ им. И.М. Сеченова. Клинический институт детского здоровья имени Н.Ф. Филатова Москва
• Детское консультативно-диагностическое отделение ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Москва
• Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой Москва
• Национальный медицинский исследовательский центр детской травматологии и ортопедии им. Г.И. Турнера Санкт-Петербург
• ФГБНУ «МГНЦ им. академика Н.П. Бочкова» Москва

Общественные организации

• Фонд «Круг добра» Оплата лечения
• Межрегиональная общественная организация «Пациентское сообщество рахитоподобных заболеваний «Последствия» Информационная поддержка