Редкая митохондриальная болезнь подрывает здоровье ребенка уже в первые месяцы жизни: он отстает в развитии, с трудом садится и делает первые шаги. У него могут непроизвольно опускаться веки и возникать судороги. Если вовремя не помочь, разовьется критическое для жизни состояние — метаболический криз.

Считается, что детей с дефицитом пируватдегидрогеназного комплекса не более 500 в мире, но многие случаи не диагностируются и не регистрируются, поэтому в действительности таких ребят может быть в десятки раз больше.

Ранее мы рассказывали о восьмилетнем Саше с этим заболеванием. А теперь о диагностике и «золотом стандарте» лечения редкой болезни рассказал заведующий педиатрическим отделением врождённых и наследственных заболеваний Научно-исследовательского клинического института педиатрии и детской хирургии им. Ю. Е. Вельтищева РНИМУ им. Н. И. Пирогова, врач-генетик Сергей Боченков.

— Сергей Викторович, откуда берется это редкое заболевание?
— Дефицит пируватдегидрогеназного комплекса — генетическое заболевание, причиной которого становятся патогенные варианты в гене PDHA1. Они приводят к нарушению энергетического обмена в митохондриях — важной части клеток, где из питательных веществ с участием продукта углеводного обмена — пирувата производится энергия для всего организма.

Для превращения пирувата нужен набор из трех ферментов — пируватдегидрогеназный комплекс (ПДГК), который превращает пируват в ацетил-КоА, необходимый для дальнейшего производства энергии в митохондриях. При дефиците пируватдегидрогеназного комплекса этот процесс останавливается, пируват и лактат накапливаются в организме, а мозг и мышцы не получают достаточного количества энергии.

— Кто может заболеть и находится в группе риска?
— Существует несколько видов этого заболевания, они вызваны поломками в разных генах и имеют различные типы наследования. Чаще всего встречается дефицит ПДГК, связанный с мутацией в гене PDHA1. Эта патология имеет Х-сцепленный доминантный тип наследования, то есть дефектный ген расположен на половой Х-хромосоме и наследуется вместе с ней. Чаще всего дети наследуют заболевание от матери-носительницы дефектного гена. У женщин две Х-хромосомы, любую из них они могут передать как сыновьям, так и дочерям с вероятностью 50%.

В целом заболевание принято считать наследственным, но в некоторых случаях мутации возникают спонтанно, поэтому больной ребенок может родиться даже у здоровых родителей, не являющихся носителем генетического дефекта.

— В каком возрасте у ребенка может проявиться заболевание? По каким признакам его можно узнать?

— Возраст начала заболевания различен. Симптомы могут проявиться еще во внутриутробном периоде. У таких детей при обычном пренатальном ультразвуковом исследовании выявляют уменьшение размеров головы — микроцефалию, увеличение желудочков мозга — вентрикуломегалию, недоразвитие мозжечка, полное и частичное отсутствие мозолистого тела головного мозга. Нередко в этот период заболевание скрывается под «маской» врожденной цитомегаловирусной инфекции.

После рождения у ребенка появляются различные неврологические нарушения. У большинства детей отмечается задержка развития, мышечная слабость — гипотония, церебральная атрофия по данным МРТ, атрофия зрительного нерва. Иногда встречается эпилепсия, нарушение координации движений, слабость, онемение и боль в руках и ногах, повышенный тонус мышц, непроизвольное опущение век — птоз.

— Кто из врачей может заподозрить эту болезнь?
— Врач-невролог или врач-генетик могут заметить симптомы и направить на исследование метаболитов крови. На развитие болезни может указывать повышение уровня лактата и пирувата крови, а также повышенный уровень аланина и пролина в плазме. После этих анализов для подтверждения диагноза проводят ДНК-диагностику: секвенирование экзома или панель «Митохондриальные заболевания».

— С какими диагнозами проводят дифференциальную диагностику?
— Дифференциальная диагностика проводится с митохондриальными и дегенеративными заболеваниями нервной системы.

— Какие врачи должны наблюдать ребенка с таким заболеванием?
— При наблюдении за такими детьми требуется междисциплинарный подход, а именно: осмотр невролога, офтальмолога, врача-ортопеда, при наличии нарушений поведения — консультация психиатра.

Особенно важно контролировать эпилепсию и появление новых неврологических симптомов. Для этого следует проводить комплексное неврологическое обследование и оценку развития каждые 6-12 месяцев. Если во время такого осмотра врач обнаруживает новые нарушения, проводятся дополнительные обследования — магнитно-резонансная томография головного мозга и электроэнцефалография.

Так же часто и регулярно ребенок с дефицитом пируватдегидрогеназного комплекса должен посещать врача-ортопеда. Это необходимо для того, чтобы вовремя выявить сколиоз и приобретенное недоразвитие тазобедренного сустава. Ежегодные осмотры офтальмолога тоже обязательны, этот специалист оценивает зрительную функцию, подвижность глаз и контролирует птоз.

— Какое лечение могут назначить больному?
— Высокоэффективного лечения заболевания не существует. Однако облегчить состояние больного ребенка может симптоматическая терапия: при наличии судорог — стандартная противосудорожная терапия или кетогенная диета.

Эта диета может защитить от избытка пирувата, который образуется при нарушении углеводного обмена. Когда углеводов не хватает, клеточная энергия вырабатывается в основном за счет расщепления жирных кислот, в результате чего образуются кетоны — альтернативный источник энергии.

Доказано, что кетогенная диета помогает уменьшить судороги и улучшить согласованность движений, режим сна и восстановить кислотно-щелочной баланс. Половина людей с первичной эпилепсией, связанной с дефицитом пируватдегидрогеназного комплекса, достигают ремиссии эпилепсии в течение одного года после начала кетогенной диеты. А кроме того, у детей улучшается речь, движения, навыки общения и социализации.

Помимо диеты пациентам иногда назначают тиамин (витамин В1), поскольку он также оказывает влияние на процесс метаболизма, и около половины больных хорошо отвечают на этот препарат.

— Какие показатели крови нужно держать под контролем при этом заболевании?
— После простудных заболеваний, сильной физической и эмоциональной нагрузки, при начале и изменении режима кетогенной диеты проводится мониторинг уровней бикарбоната и лактата в сыворотке крови для выявления ацидоза — тяжелого состояния, при котором нарушается кислотно-щелочной баланс в организме.

У детей, находящихся на кетогенной диете, следует регулярно контролировать уровень бета-гидроксибутирата, его необходимо поддерживать на уровне 3,0-3,5 ммоль /л.

— Какое проявление заболевания самое опасное? Когда нужно держать руку на пульсе?
— Опасными при данном заболевании могут быть метаболические кризы, когда ребенка требуется незамедлительно направить в специализированный стационар для стабилизации состояния. Предвестниками криза могут быть необычное поведение, избыточная сонливость или раздражительность, отказ от еды, иногда рвота, неустойчивость походки.

С началом метаболического криза у детей нарастают неврологические признаки, появляются судороги, учащенное сердцебиение, дыхательные расстройства, появляется рвота. Она может носить упорный характер, иногда сочетается с нарушением стула. Неврологические расстройства без адекватного лечения прогрессируют вплоть до ступора или комы, летальность может достигать 40-50%.

— Прогрессирует ли заболевание по мере взросления ребенка?
— Прогноз развития заболевания может быть разным и зависит от типа заболевания: метаболического или неврологического. В первом случае здоровью и жизни ребенка сильнее всего угрожают метаболические кризы. Во втором — преимущественно все проявления болезни неврологические, они влияют на развитие пациента, качество и продолжительность его жизни.

— Сколько детей с дефицитом пируватдегидрогеназного комплекса наблюдается в Институте педиатрии и детской хирургии им. Ю. Е. Вельтищева?
— В нашем институте было 8 случаев этой патологии, также я знаю, что такие дети наблюдались в других крупных медицинских центрах Москвы. В лечении этой болезни важно постоянно наблюдаться, чтобы своевременно корректировать терапию. Это касается не только дефицита ПДГК, но и других заболеваний обмена веществ, которые мы сегодня умеем сдерживать, а некоторые даже лечить благодаря разработанной патогенетической терапии. 

Главное – как можно скорее заподозрить заболевание и подтвердить диагноз на уровне генов. Направление наследственных заболеваний в нашем институте много лет курирует руководитель отдела клинической генетики, доктор медицинских наук Екатерина Александровна Николаева.

— Ведутся ли разработки патогенетической терапии для дефицита пируватдегидрогеназного комплекса?
— Проводятся исследования дихлорацетата и фенилбутирата, которые могут способствовать повышению остаточной активности фермента пируватдегидрогеназы, а значит компенсируют генетический дефект.

 Читайте также: «Лежал с закрытыми глазами и мог только улыбаться»: как восьмилетний Саша борется с редким нарушением обменных процессов