Врожденные нарушения гликозилирования

Гликозилирование важно для работы белков, а его нарушения приводят к сбоям в организме.

Существуют врожденные и приобретенные формы болезни. Ранее эти расстройства называли синдромами гликопротеинов с дефицитом углеводов, но с 2000 года их объединили под названием «врожденные нарушения гликозилирования». В 2009 году учёные выделили четыре типа CDG:

1. Дефекты N-гликозилирования — самая распространенная форма болезни. В большинстве случаев она связана с нарушением гена PMM2 и называется синдромом Жакена. Около 85% всех случаев CDG связаны именно с этим нарушением.
2. Дефекты O-гликозилирования.
3. Дефекты гликозилирования липидов и гликозилфосфатидилинозитола (GPI).
4. Дефекты других путей гликозилирования.

В другой классификации CDG делится на два типа, на основании дефектов в определенных генах: CDG I типа включает 15 подтипов, а CDG II типа подразделяется на два подтипа MGAT2-CDG (CDG-IIa) и GCS1CDG (CDG-IIb).

Симптомы CDG проявляются уже в младенчестве, а в тяжелых случаях около 20% детей не доживают до 5 лет.

Чаще всего CDG сопровождаются задержкой развития, плохим набором веса, сниженным мышечным тонусом, неврологическими нарушениями, гипогликемией, проблемами с печенью, глазами, кожей, желудочно-кишечным трактом, скелетом и системой свертываемости крови. У большинства пациентов с CDG наблюдаются нарушения работы печени. Это может проявляться повышением уровня печеночных ферментов, увеличением печени (гепатомегалией), желтухой (холестазом) или даже печеночной недостаточностью. При исследовании тканей печени выявляются фиброз, цирроз и жировая инфильтрация (стеатоз).

Симптомы при различных формах CDG:

PMM2-CDG — наиболее распространенный тип. Симптомы: задержка развития, нарушение координации (атаксия), косоглазие, эпилепсия, пороки сердца, поражение почек и печени.

PMI-CDG — вызывает желудочно-кишечные проблемы (рвота, диарея, кровотечения), повышенный риск тромбозов, но без нарушения интеллекта.

DPAGT1-CDG — тяжелая форма, сопровождающаяся судорогами, мышечной слабостью и нарушениями формирования черепа.

ALG1-CDG проявляется мышечной слабостью, судорогами, микроцефалией и поражением почек.

ALG2-CDG — редкая форма с задержкой развития, поражением нервной системы и глаз.

ALG11-CDG — тяжелая форма с эпилепсией, глухотой и лицевыми аномалиями.

RFT1-CDG включает тяжелые неврологические нарушения, глухоту, судороги и проблемы со зрением.

ALG3-CDG характеризуется задержкой развития, микроцефалией, нарушением зрения.

ALG9-CDG включает умеренную задержку развития, судороги, аномалии головного мозга.

ALG12-CDG имеет такие проявления, как психомоторная задержка, судороги, частые инфекции.

ALG6-CDG — умеренная форма с гипотонией и судорогами.

ALG8-CDG проявляется тяжелой диареей, отеками, поражением почек.

DDOST-CDG включает задержку развития, нарушение речи, косоглазие.

MAGT1-CDG имеет основной симптом — интеллектуальную недостаточность.

GCS1-CDG — тяжелая форма, приводящая к летальному исходу в младенчестве.

MGAT2-CDG сопровождается тяжелыми психомоторными нарушениями, желудочно-кишечными расстройствами.

PGM1-CDG поражает сердце, свертываемость крови, эндокринную систему, но интеллект сохраняется.

На сегодняшний день лишь некоторые подтипы CDG поддаются лечению с помощью маннозы и галактозы.

Терапия маннозой

PMM2-CDG — первый описанный тип CDG, при котором изучалась возможность лечения маннозой. В лабораторных условиях (in vitro) обработка клеток пациента маннозой показывала улучшение гликозилирования. Однако клинические исследования не подтвердили значительного улучшения состояния пациентов или биохимических показателей. В настоящее время считается, что маннозная терапия неэффективна при PMM2-CDG.

PMI-CDG — наиболее известный излечимый тип CDG. Исследования in vitro продемонстрировали, что манноза способна компенсировать недостаток фосфоманнозоизомеразы, что позволило использовать ее в лечении пациентов.

Рекомендуемая дозировка маннозы — 200 мг/кг 4–6 раз в сутки, что позволяет поддерживать уровень маннозы в крови на достаточном уровне для уменьшения эндокринных нарушений, дефектов коагуляции и кишечных расстройств. В некоторых случаях требуются более высокие дозы для полного восстановления.

Однако у небольшого процента пациентов высокие дозы маннозы вызывали побочные эффекты — гемолиз, желтуху и судороги. При приеме маннозы (внутривенно или перорально) в течение нескольких недель наблюдалось улучшение показателей свертываемости крови и уровня инсулина. Однако терапия не предотвращает повреждение печени: у 1/3 пациентов развивается цирроз, требующий трансплантации. Официальных плацебо-контролируемых клинических исследований эффективности маннозы пока не проводилось.

Галактозотерапия

Были предприняты попытки лечения SLC39A8-CDG с использованием галактозы и марганца. Галактоза способствовала улучшению гликозилирования, а марганец в высокой дозе помогал снизить частоту эпилептических приступов.

Завершено пилотное исследование по применению D-галактозы при PGM1-CDG. В течение 12–18 недель наблюдалось снижение уровня печеночных ферментов (АЛТ, АСТ) до нормальных значений. Рекомендуемая дозировка — до 1,5 мг/кг/день в течение 18 недель. Эта схема лечения признана безопасной и эффективной. Однако необходимы дальнейшие исследования, в том числе плацебо-контролируемые испытания, для оптимизации долгосрочной терапии.

1. Иванов Дмитрий Олегович, Новикова Валерия Павловна, Похлебкина Алевтина Алексеевна (2018). Врожденные нарушения гликозилирования. Педиатр, 9 (3), 5-15.
2. Камалова Аэлита Асхатовна, Шакирова Алмазия Раисовна, Шайдуллина Мария Рустемовна, Чеминава Лика Джамбуловна, Ганиева Лейла Бекхановна, Бадретдинова Азиля Наилевна, Саетов Салават Саматович (2019). Врожденное нарушение гликозилирования pmm2-cdg. Российский вестник перинатологии и педиатрии, 64 (5), 220-225.

• оценка клинической картины
• молекулярно-генетическое тестирование

• невролог
• нефролог
• генетик
• гастроэнтеролог
• отоларинголог
• эндокринолог