Синдром Арболеды-Там

Синдром Арболеды-Там вызван мутацией в гене KAT6A. Этот ген играет важную роль в регуляции активности других генов и участвует в таких процессах, как перестройка хроматина, синтез белков, работа клеточной памяти и деление клеток. Он особенно активен на самых ранних этапах развития эмбриона, помогает клеткам формироваться и становиться «специалистами» — например, клетками мозга, сердца, мышц.

Синдром может проявиться у любого ребёнка, независимо от пола и истории болезни в семье. В большинстве случаев мутация возникает впервые у ребёнка — это так называемая de novo мутация, то есть у родителей её нет. Но в теории заболевание может передаваться и по наследству — по аутосомно-доминантному типу. Это значит, что если один из родителей болен, то вероятность передать заболевание ребенку — 50%. На практике такие случаи крайне редки.

Первые признаки заболевания чаще всего становятся заметны уже в младенческом возрасте или в раннем детстве. Родители могут обратить внимание на то, что ребенок начинает позже сидеть, ползать, ходить или говорить. Также у него может быть мышечная слабость (гипотония), трудности с кормлением, черты аутистического спектра, врождённые пороки сердца, иногда — судороги или микроцефалия.

Прогноз заболевания зависит от тяжести проявлений, индивидуальных особенностей организма и того, насколько рано начата поддерживающая терапия.

Проявления синдрома Арболеды-Там (ARTHS) могут быть очень разными и часто неочевидными. Это очень затрудняет раннюю диагностику. Чаще всего у детей наблюдаются проблемы с интеллектом, изменения в головном мозге, судороги.

Симптомы, затрагивающие общее развитие и интеллект, включают

• задержку общего развития (ребенок позже начинает сидеть, ходить, говорить),
• снижение умственного развития: от лёгкой до тяжёлой степени,
• нарушения речи: ребёнку трудно произносить слова (это называется вербальной диспраксией), но при этом он лучше понимает речь окружающих,
• пониженный мышечный тонус (гипотония) или реже повышенный тонус в ручках и ножках, особенно у новорождённых,
• микроцефалию (у 40% пациентов) — размер головы меньше обычного.

К изменениям в головном мозге относятся

• аномалии гипофиза — железы, которая регулирует гормоны роста и другие функции,
• тонкое мозолистое тело — «мостик», соединяющий полушария мозга,
• замедление созревания белого вещества мозга (миелинизации) — оно влияет на скорость передачи нервных сигналов,
• увеличенное пространство в основании мозга (большая цистерна), а также необычное строение вен мозга,
• гидроцефалия — скопление жидкости в мозге,
• мальформация Арнольда-Киари — часть мозжечка может смещаться в позвоночный канал.

Примерно у 20% детей случаются судорожные приступы:

• спазмы в младенческом возрасте, которые обычно хорошо поддаются лечению;
• очаговые проявления (возникают в одной части мозга);
• абсансы — кратковременные замирания, когда ребёнок как бы отключается от происходящего.

У многих детей выявляются дефекты перегородок между камерами сердца (предсердиями — у 34% и желудочками — у 8%). Может сохраняться детская анатомия — например, не зарастает овальное окно или артериальный проток.

Почти у 80% детей встречаются проблемы с пищеварением и кормлением:

• ребенку трудно сосать, глотать, он срыгивает,
• может потребоваться кормление через зонд или гастростому,
• часто наблюдаются проблемы с глотанием (дисфагия), сильный рефлюкс (содержимое желудка забрасывается обратно в пищевод),
• возможны пищевые аллергии.

Для людей с синдромом Арболеды-Там характерны специфичные черты лица:

• широкий, как будто «луковичный» кончик носа,
• тонкая, приподнятая верхняя губа,
• выступающий лоб, сужение висков,
• четко выделенная переносица,
• короткий и плоский носогубный желобок (полоска между носом и губой).

Заболевание затрагивает органы зрения. К характерным симптомам относится:

• косоглазие;
• нарушения рефракции — чаще близорукость, реже дальнозоркость;
• задержка развития зрительной системы, астигматизм, светобоязнь, подёргивание глаз (нистагм);
• проблемы в работе зрительной коры головного мозга.

У некоторых детей наблюдаются резкие смены настроения, вспышки гнева, беспричинный смех, размахивание руками, высокая тревожность. Около 25% детей имеют расстройства аутистического спектра или аутистические черты.

В некоторых случаях нарушения затрагивают работу иммунной и кровяной системы. Возможно ослабление иммунной системы (проблемы с В- и Т-клетками, которые борются с инфекциями). Иногда обнаруживается низкий уровень антител (гипогаммаглобулинемия). У некоторых пациентов наблюдается низкий уровень тромбоцитов (клетки, отвечающие за свертывание крови).

Нередко у людей с синдромом Арболеды-Там встречаются нарушения сна: трудности с засыпанием, частые пробуждения; апноэ — временная остановка дыхания во сне (центрального или обструктивного типа); храп.

Другие особенности заболевания могут включать искривления пальцев (клинодактилия), укороченные пальцы (брахидактилия), нарушения осанки и строения позвоночника: сколиоз, кифоз, кривошея.

Детям с синдромом Арболеды-Там необходимо находиться под регулярным наблюдением участкового педиатра или семейного врача. Он должен следить за общим состоянием здоровья, развитием и направлять к нужным специалистам.

Развитие речи. У большинства детей наблюдается серьёзная задержка развития речи, особенно страдает произношение (артикуляция). Хорошие результаты дает ранняя логопедическая помощь и занятия по развитию языка. Многие дети начинают общаться с помощью жестов, карточек, планшетов или других альтернативных способов. Это помогает улучшить понимание и снизить уровень фрустрации.

Кормление и пищеварение. У младенцев часто бывают трудности с кормлением, срыгивания и гастроэзофагеальный рефлюкс. Иногда требуется временное кормление через зонд (назогастральный). Эти трудности часто связаны с нарушением работы рта и глотки (оромоторная дисфункция), поэтому нужна ранняя поддержка со стороны специалистов.

Запоры у детей с этим синдромом встречаются часто и могут быть тяжёлыми. Обычно требуются мягкие слабительные препараты на постоянной основе.

Также у некоторых детей повышен риск редких, но серьезных нарушений кишечника (например, заворот кишок), особенно если появляются боли в животе, рвота или отсутствие стула — в таких случаях нужно срочно обратиться к врачу.

Сердце. Примерно у половины детей с этим синдромом обнаруживаются врождённые пороки сердца — чаще всего это дефекты перегородок и открытый артериальный проток. Из тех, у кого выявлены пороки, половине потребовалась операция. Поэтому всем детям с подтвержденной мутацией гена KAT6A рекомендуется сделать ЭКГ и УЗИ сердца (ЭХО), а также проконсультироваться с детским кардиологом.

Зрение. Более половины детей имеют проблемы со зрением, особенно косоглазие. Если его не лечить, это может привести к амблиопии — «ленивому глазу».

Также встречаются опущение верхнего века (птоз), близорукость, астигматизм и нарушения обработки зрительной информации в головном мозге.

Рекомендуются регулярные проверки зрения и консультации у офтальмолога.

Иммунитет. У некоторых детей возможны нарушения в работе иммунной системы. Если ребёнок часто болеет (особенно тяжёлыми или повторяющимися инфекциями), врачи могут провести дополнительное обследование на иммунодефицит. Наиболее частые инфекции — дыхательных путей, ушей и мочевой системы. При любом ухудшении самочувствия важно не пропустить начало болезни.

Сон. Многие дети плохо засыпают, часто просыпаются ночью. В некоторых случаях ребенку может быть назначен мелатонин. Также у этой группы пациентов чаще встречается синдром апноэ сна — временные остановки дыхания во сне.

Образование и поведение. Каждому ребёнку с синдромом KAT6A желательно пройти оценку образовательных потребностей. Многим требуется индивидуальный подход в обучении и поддержка тьютора или специального педагога. У некоторых детей наблюдаются поведенческие трудности, например, импульсивность, вспышки гнева, тревожность. Здесь может помочь поведенческая терапия и участие специалистов по коррекции развития.

1. «Fetal hepatic calcification in severe KAT6A (Arboleda-Tham) syndrome». European Journal of Medical Genetics, 2024
2. Kennedy J, Goudie D, Blair E, Chandler K, Joss S, McKay V, Green A, Armstrong R, Lees M, Kamien B, Hopper B, Tan TY, Yap P, Stark Z, Okamoto N, Miyake N, Matsumoto N, Macnamara E, Murphy JL, McCormick E, Hakonarson H, Falk MJ, Li D, Blackburn P, Klee E, Babovic-Vuksanovic D, Schelley S, Hudgins L, Kant S, Isidor B, Cogne B, Bradbury K, Williams M, Patel C, Heussler H, Duff-Farrier C, Lakeman P, Scurr I, Kini U, Elting M, Reijnders M, Schuurs-Hoeijmakers J, Wafik M, Blomhoff A, Ruivenkamp CAL, Nibbeling E, Dingemans AJM, Douine ED, Nelson SF; DDD Study,; Hempel M, Bierhals T, Lessel D, Johannsen J, Arboleda VA, Newbury-Ecob R. KAT6A Syndrome: genotype-phenotype correlation in 76 patients with pathogenic KAT6A variants. Genet Med. 2019 Apr;21(4):850-860. doi: 10.1038/s41436-018-0259-2. Epub 2018 Sep 24. Erratum in: Genet Med. 2020 Nov;22(11):1920. doi: 10.1038/s41436-020-00944-7. PMID: 30245513; PMCID: PMC6634310.

• оценка клинической картины
• молекулярно-генетическое тестирование

• невролог
• логопед
• кардиолог
• офтальмолог
• генетик
• иммунолог
• гастроэнтеролог