Классическая гомоцистинурия

Гомоцистинурия развивается из-за мутации в гене CBS, расположенном в 21-й хромосоме. Этот ген отвечает за синтез фермента цистатион-β-синтазы, который участвует в превращении гомоцистеина в цистеин. При его недостаточности гомоцистеин и метионин накапливаются в крови и тканях, оказывая токсическое воздействие. На сегодняшний день известно более 200 патогенных вариантов CBS. 

Классическая гомоцистинурия обусловлена дефицитом фермента цистатионин-β-синтазы (CBS).

Выделяют две формы заболевания:

• пиридоксин-чувствительную (B6-чувствительную);
• пиридоксин-нечувствительную (B6-нечувствительную).

Другие наследственные заболевания с повышенным уровнем гомоцистеина (например, дефицит MTHFR, MTR, MTRR или MMACHC) относятся к нарушениям реметилирования гомоцистеина и не являются формами классической гомоцистинурии.

Заболевание встречается у детей обоего пола, дебют чаще всего приходится на детский или подростковый возраст. Первые симптомы обычно появляются в раннем детстве, однако у некоторых пациентов заболевание диагностируется только во взрослом возрасте, иногда после первого эпизода тромбоза.

Гомоцистинурия передается аутосомно-рецессивным путем, то есть ребёнок заболевает, только если получает дефектный ген от обоих родителей.

Без лечения болезнь прогрессирует и может приводить к инвалидности или даже летальному исходу. Но при своевременной диагностике и грамотной терапии удаётся избежать тяжелых последствий. Особенно благоприятен прогноз у пациентов, чувствительных к пиридоксину.

Болезнь поражает сразу несколько систем организма: нервную, сердечно-сосудистую, костно-мышечную и зрительную.

Одним из ранних проявлений является снижение зрения, которое может быть связано с вывихом или подвывихом хрусталика (экстопией), прогрессирующей близорукостью (миопией), а также такими осложнениями, как вторичная глаукома (повышенное внутриглазное давление, развившееся на фоне других нарушений), катаракта, отслойка сетчатки и атрофия зрительного нерва (его истончение и потеря функции).

Характерны изменения в скелете, напоминающие признаки синдрома Марфана — это высокий рост, длинные тонкие конечности (долихостеномелия), удлинённые пальцы рук и ног (арахнодактилия), грудная клетка неправильной формы (воронкообразная или килевидная деформация), искривление позвоночника (сколиоз, кифоз) и искривление ног вовнутрь (вальгусная деформация).

Центральная нервная система также страдает. У детей может отмечаться задержка психомоторного развития (медленное освоение двигательных и речевых навыков), снижение интеллекта — возможны нарушения обучения и когнитивных функций, поведенческие нарушения, эпилептические приступы и даже тяжелые формы, такие как синдром Веста (редкая форма младенческой эпилепсии). Возможны и психические расстройства, включая психозы (встречается крайне редко). В ряде случаев наблюдаются двигательные расстройства, связанные с поражением экстрапирамидной системы (отделов мозга, отвечающих за координацию и плавность движений).

Сердечно-сосудистые осложнения при гомоцистинурии наиболее опасные. Повышенный уровень гомоцистеина способствует образованию тромбов, особенно в венах. Это может привести к тромбозу глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии (закупорке сосудов лёгких), инсульту, инфаркту миокарда (сердечному приступу), тромбозу вен головного мозга. Часто первое проявление болезни — острое нарушение кровообращения (например, инсульт у ребенка). Тромбозы являются основной причиной тяжелых осложнений и преждевременной смертности.

У больных отмечаются внешние особенности: светлая кожа, мягкие волнистые светло-русые волосы, румянец на щеках, голубые глаза, высокий рост, худощавое телосложение и удлиненные пальцы. Однако внешние проявления могут варьироваться, иногда они выражены слабо или вовсе отсутствуют. 

Другие возможные фенотипические признаки: у части пациентов отмечаются светлая кожа, светлые волосы, голубые глаза, румянец на щеках. Данные признаки не являются специфичными и не имеют диагностического значения.

Современные цели терапии: снижение уровня общего гомоцистеина, профилактика сосудистых осложнений, сохранение зрения, нормального роста и развития. Лечение гомоцистинурии комплексное и подбирается индивидуально в зависимости от формы болезни.

Обязательный этап — каждый пациент после постановки диагноза должен пройти тест на чувствительность к пиридоксину.

Диета — важнейший компонент терапии. Пациентам назначается пожизненное ограничение метионина (аминокислота, содержащаяся в белке) и добавление в рацион специализированных смесей, не содержащих метионин, но обогащенных другими необходимыми аминокислотами, включая цистеин (замещает путь, нарушенный при болезни). Для грудных детей источником питания является грудное молоко или адаптированные смеси, с последующим введением фруктов, овощей и каш без молока. У детей старше года — овощи, фрукты и ограниченное количество злаков. Диета должна проводиться под контролем врача-диетолога по наследственным болезням обмена веществ.

Для восполнения энергетической ценности рациона возможно использование специальных безбелковых продуктов на основе крахмала, жиров и сахаров.

Дополнительно применяются медикаментозные препараты:

• Пиридоксин (витамин B6) — используется при В6-чувствительной форме заболевания. В легких случаях может быть достаточно минимальной дозы, содержащейся в витаминах или пище.
• Бетаин — помогает снизить уровень гомоцистеина, превращая его обратно в метионин по альтернативному пути обмена. Назначается при недостаточном эффекте диеты или при пиридоксин-нечувствительной форме.
• Фолиевая кислота и витамин B12 (цианокобаламин или метилкобаламин) — поддерживают процессы метаболизма и уменьшают выраженность симптомов.

Для детей с формой, устойчивой к витамину В6, требуется строгий контроль биохимических показателей и более жёсткое соблюдение диеты.

Дополнительная симптоматическая терапия включает:

• коррекцию нарушений зрения — с помощью очков, хирургии или терапии глаукомы;
• исправление костных деформаций — ортопедическая помощь, ЛФК, при необходимости — операции;
• поддержку нервно-психического развития — занятия с логопедами, дефектологами, психологами, медикаментозная терапия при судорогах и расстройствах поведения;
• контроль за сердечно-сосудистой системой — регулярные обследования, профилактика тромбозов;
• обязательна профилактика тромбозов: при операциях, беременности, длительной иммобилизации, авиаперелетах; 
• мониторинг целевых уровней общего гомоцистеина.

С 2023 года классическая гомоцистинурия входит в программу расширенного неонатального скрининга в Российской Федерации. Скрининг позволяет выявить заболевание до появления симптомов и начать лечение как можно раньше, что значительно снижает риск тяжелых осложнений. 

При этом отрицательный результат скрининга не всегда полностью исключает заболевание, поэтому при наличии характерных симптомов необходимо дополнительное обследование. 

1. Баранов А.А., Намазова-Баранова Л.С., Боровик Т.Э., Бушуева Татьяна Владимировна, Глоба О.В., Журкова Н.В., Вишнёва Е.А., Захарова Е.Ю., Звонкова Н.Г., Кузенкова Л.М., Куцев С.И., Михайлова С.В., Николаева Е.А., Новиков П.В., Пушков А.А., Савостьянов К.В., Воскобоева Е.Ю., Селимзянова Л.Р., Семячкина (2017). Гомоцистинурия у детей. Вопросы современной педиатрии, 16 (6), 457-467.
2. Бучинская Н.В., Исупова Е.А., Костик М.М. (2019). Гомоцистинурия: литературный обзор и описание клинического случая. Вопросы современной педиатрии, 18 (3), 187-195.

• оценка клинической картины
• уровень общего гомоцистеина
• аминокислоты крови
• витамин В12
• фолаты
• оценка питания
• денситометрия при необходимости
• рентгенография для выявления скелетных аномалий
• магнитно-резонансная томография для диагностики васкулярных аномалий, тромбозов, инсультов
• электро- и эхокардиографические исследования  

• офтальмолог
• невропатолог
• ортопед
• кардиолог
• генетик
• психолог