Транстиретиновый амилоидоз

Транстиретиновый амилоидоз (ATTR-амилоидоз) — прогрессирующее заболевание, возникающее из-за накопления деформированного амилоида, образующегося из белка транстиретина в периферической нервной системе, сердце, почках, желудочно-кишечном тракте и других органах.

Ранняя диагностика заболевания крайне актуальна, поскольку своевременная постановка диагноза позволяет назначить больному симптоматическую и патогенетическую терапию, целью которых является замедление прогрессирования заболевания и сохранение качества жизни.

Выделяют два основных типа ATTR-амилоидоза: семейный (мутантный, наследственный) и системный старческий («дикий»).

«Дикий» АТТR-амилоидоз поражает 20-30% лиц старше 80 лет, что указывает на существование возрастных триггеров амилоидоза. Заболевание часто встречается у пациентов с хронической сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса левого желудочка и дегенеративным аортальным стенозом.

Наследственный ATTR-амилоидоз вызван мутациями в гене TTR, кодирующем транстиретин. В настоящий момент по данным базы HGMD в гене TTR описано более 160 патогенных вариантов.

Основная физиологическая функция белка транстиретина заключается в транспорте гормона щитовидной железы тироксина (Т4) и комплекса ретинол-связывающего белка с ретинолом (отсюда название белка: transports thyroxine and retinol, TTR). При этом транстиретин играет важную роль в функционировании нервной системы. Мутации в гене TTR приводят к замене аминокислот в молекуле транстиретина и в конечном итоге — к формированию амилоидных фибрилл — белковых нитей разной длины, которые откладываются в тканях различных органов, нарушая их работу.

Наследственный ATTR-амилоидоз наследуется по аутосомно-доминантному типу, то есть передается ребенку от больного родителя с вероятностью 50%.

ATTR-амилоидоз — заболевание с поздним дебютом, характерной особенностью которого являются вариабельный возраст начала (диапазон от 20 до 70 лет). Возраст начала заболевания сильно различается даже в этнически идентичных популяциях с одним и тем же патогенным вариантом TTR. Ранним началом заболевания считается появление первых симптомов до 50 лет, поздним дебютом — после 50.

Без своевременной диагностики и при отсутствии адекватного лечения летальный исход может наступить в течение 7–12 лет после дебюта заболевания.

В настоящее время выделяют 3 клинических фенотипа наследственного ATTR-амилоидоза:

• ATTR-амилоидная нейропатия,
• ATTR-амилоидная кардиомиопатия,
• ATTR-лептоменингеальный амилоидоз центральной нервной системы.

Самый распространенный фенотип — транстиретиновая семейная амилоидная полинейропатия.

Основным клиническим проявлением заболевания является нарушение чувствительности и двигательных функций рук и ног — прогрессирующая сенсомоторная полинейропатия. Болезнь может начинаться с потери температурной и болевой чувствительности в ногах. По мере прогрессирования симптомов в патологический процесс вовлекаются толстые миелинизированные волокна нервов, что приводит к двигательным расстройствам.

В дальнейшем болезнь затрагивает вегетативную нервную систему: у больного может чрезмерно снижаться артериальное давление при переходе вертикальное положение (ортостатическая гипотензия), возникают тазовые нарушения (задержка или недержание мочи), эректильная дисфункция, желудочно-кишечные расстройства: запоры, чередующиеся с диареей, приступы тошноты и рвоты, задержка опорожнения желудка.

При отложении амилоида в связочном аппарате с компрессией периферических нервов возникает длительная боль и онемение пальцев кисти (синдром карпального канала). В ряде случаев это может быть первым проявлением заболевания.

По мере прогрессирования заболевания возможно поражение не только периферической нервной системы, но и сердца (рестриктивная кардиомиопатия), почек (протеинурия с последующим развитием почечной недостаточности), глаз (помутнение стекловидного тела, вторичная глаукома), а также центральной нервной системы (когнитивные нарушения, ишемический или геморрагический инсульт, эпилептические припадки, гидроцефалия).

К «красным» флагам заболевания относятся:

• офтальмологическая патология: синдром сухого глаза, глаукома, помутнение стекловидного тела, аномалии сосудов конъюнктивы, зрачковые аномалии, снижение остроты зрения;
• почечная дисфункция: протеинурия, снижение скорости клубочковой фильтрации;
• разрыв дистального сухожилия бицепса;
• поражение ЦНС: прогрессирующая деменция, головные боли, эпилептические припадки, инсультоподобные эпизоды.

Выделяют 4 стадии заболевания:

0 — бессимптомная (субклиническая);

I — изменения касаются только ног, имеются минимальные нарушения ходьбы, дополнительная опора не требуется;

II — стадия прогрессирования нейропатии с вовлечением рук, пациенту требуется помощь (опора на трость или костыль);

III — выраженный неврологический дефицит, больной не способен самостоятельно передвигаться, прикован к постели или инвалидному креслу.

Сенсомоторная и вегетативная нейропатия могут прогрессировать в течение 10–20 лет.

Долгое время ATTR-амилоидоз считался неизлечимым заболеванием. В 1990-х годах стандартом лечения заболевания являлась ортотопическая трансплантация печени. Этот метод предполагает замещение клеток печени с мутантным генотипом на клетки с генотипом дикого типа, то есть исключение основного источника синтеза мутантного нестабильного белка.

Однако после успешной трансплантации печени нейропатия и поражение органов обычно не меняются, а в некоторых случаях болезнь продолжает прогрессировать. Кроме того, трансплантация печени не предотвращает прогрессирование кардиологических расстройств, так как амилоидные отложения способны увеличиваться за счет ТТР дикого типа.

Сегодня существует патогенетическая терапия ATTR-амилоидоза.

Дифлунизал — нестероидный противовоспалительный препарат, который, взаимодействуя с участками связывания Т4 на ТТР, замедляет скорость амилоидогенеза.

Тафамидис — селективный стабилизатор транстиретина, замедляющий прогрессирование ТТР-амилоидогенеза. Среди пациентов с ранним началом заболевания (возраст <50 лет) тафамидис снизил риск смертности по сравнению с риском для нелеченых лиц на 91%, среди лиц с поздним началом заболевания (≥50 лет) — на 82%.

Еще один современный метод лечения ATTR-амилоидоза заключается в использовании антисмысловых олигонуклеотидов — коротких синтетических одноцепочечных последовательностей нуклеотидов, разработанных для подавления экспрессии целевого белка за счет связывания с его мРНК.

Инотерсен представляет собой химически модифицированный антисмысловой олигонуклеотид, который подавляет печеночную продукцию транстиретина. В июле 2018 года инотерсен был одобрен EMA для использования у взрослых с полинейропатией I и II стадий. В октябре 2018 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США и Министерство здравоохранения Канады также одобрили его применение для лечения полинейропатии наследственного ТТР-опосредованного амилоидоза у взрослых в США и Канаде.

Еще одним подходом к лечению ATTR-амилоидоза является использование миРНК (малых интерферирующих РНК). Патисиран — препарат 2-го поколения, состоящий из липидных наночастиц для доставки миРНК, которая влияет на экспрессию ТТР дикого и мутантного типов.

Кроме упомянутых препаратов, пациентам с ATTR-амилоидозом также рекомендуется назначение симптоматической терапии, которая направлена на устранение таких проявлений заболевания, как боль, диарея, ортостатическая гипотензия, нарушение мочеиспускания, а также на профилактику осложнений болезни (почечная недостаточность, присоединение инфекции).

Каждые шесть месяцев в зависимости от клинических проявлений должны использоваться дополнительные методы мониторинга для оценки прогрессирования заболевания. Объем исследований определяется лечащим врачом и привлеченными специалистами (неврологом, кардиологом, гастроэнтерологом, нефрологом, окулистом, реабилитологом).

При необходимости назначаются стимуляционное электронейромиографическое исследование, инструментальная оценка вегетативных функций, эхокардиография, электрокардиография, суточное мониторирование электрокардиограммы, исследование уровней мочевины, тропонина, креатинина, альбумина, натрийуретического пептида В-типа крови, общий анализ мочи.

Источники:

1. Адян Т.А., Поляков А.В. (2019). Наследственный транстиретиновый амилоидоз. Нервно-мышечные болезни, 9 (4), 12-25.
2. Резник Елена Владимировна, Нгуен Т.Л., Борисовская С.В., Брылев Л.В., Желнин А.В., Сексяев Н.Е. (2021). Клинический случай наследственного транстиретинового амилоидоза. Архивъ внутренней медицины, 11 (3 (59)), 229-238.
3. Никитин С.С., Бардаков С.Н., Супонева Н.А., Жиров И.В., Адян Т.А., Гришина Д.А., Деев Р.В. (2021). Фенотипическая гетерогенность и особенности диагностики транстиретинового амилоидоза с полинейропатией. Нервно-мышечные болезни, 11 (3), 12-36.

Обследования

• Оценка клинической картины
• Электронейромиографическое исследование
• Эхокардиография
• Суточное мониторирование электрокардиограммы
• Исследование уровней мочевины, тропонина, креатинина, альбумина, натрийуретического пептида В-типа крови
• Общий анализ мочи

Специалисты

• невролог
• гастроэнтеролог
• кардиолог
• нефролог
• окулист
• генетик
• психолог

Медицинские учреждения

• Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова» Москва
• ФГБОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Санкт-Петербург
• Государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Городская клиническая больница имени В.П. Демихова Москва
• Государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Городская клиническая больница имени В.М. Буянова» Москва
• Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медико-хирургический Центр имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации Москва
• Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научный центр неврологии» Москва