Синдром Фелан-МакДермид

Синдром Фелан-МакДермид — наследственное заболевание, вызванное потерей концевого сегмента длинного плеча 22-й хромосомы и поражением гена SHANK3, который влияет на качество нейронных связей. Клиническая картина заболевания характеризуется умственной отсталостью, отсутствием речи, нарушением сна, эпилепсией, аутоподобным поведением, мышечной слабостью, нарушениями в работе пищеварительной системы.

Пациенты с синдромом Фелан-МакДермид обычно наблюдаются с диагнозами «недифференцированная умственная отсталость» или «аутизм». Для точной диагностики заболевания необходимо проведение молекулярно-генетического тестирования. Лечение синдрома симптоматическое — все терапевтические методы направлены на коррекцию текущих физических и психических проблем.

Причинами синдрома Фелан-МакДермид могут быть:

• потеря микроскопического участка хромосомы (микроделеция);
• хромосомная перестройка, при которой различные хромосомы обмениваются своими участками, в результате чего клетка может приобретать новые свойства (несбалансированная транслокация);
• образование кольцевой хромосомы — редкая хромосомная аномалия, при которой линейная в норме хромосома замыкается в кольцо;
• другие структурные хромосомные перестройки.

Кольцевая хромосома 22 обычно возникает спонтанно, однако в литературе встречаются описания и семейных случаев. Микроделеции, как правило, образуются de novo (то есть не наследуются, потому как оба родителя имеют нормальные хромосомы). Нарушения вызваны случайными ошибками в периоде созревания родительских сперматозоидов или яйцеклеток.

Вероятность развития синдрома при повторной беременности напрямую зависит от строения хромосом родителей. Если у матери и отца нормальные хромосомы, новая хромосомная делеция крайне маловероятна.

Для развития клинической картины синдрома Фелан-МакДермид необходимо, чтобы хромосомное нарушение затронуло ген SHANK3. Этот ген кодирует структурный белок головного мозга, сердца, почек и других внутренних органов Shank3. Наиболее важную роль он играет в центральной нервной системе, поскольку из него состоит постсинаптическая мембрана глутаматергического NMDA-рецептора. Глутамат — один из основных возбуждающих нейромедиаторов, участвующий в процессах обучения и памяти. При нарушении структуры белка Shank3 нейроны гиппокампов и мозжечка не образуют достаточного количества дендритных шипиков, что, соответственно, снижает плотность нейрональных связей.

Недостаточное количество нейрональных связей в нейронах гиппокампов способствует гипервозбудимости и как следствие — развитию эпилепсии.

Ввиду отсутствия несовместимых с жизнью нарушений, предполагаемая продолжительность жизни при синдроме Фелан-МакДермид не отличается от средней в популяции. Однако в научной литературе мало упоминаний о взрослых людях с этим заболеванием.

У людей с синдром Фелан-МакДермид отмечаются расстройства аутистического спектра, причем степень задержки развития и поведенческие нарушения зависят от тяжести поражения гена SHANK3. У части пациентов диагностируется аутизм с задержкой психоречевого развития, в других случаях наблюдается задержка психоречевого развития с элементами аутизма.

Аутистическое поведение включает двигательные стереотипии (повторяющиеся движения) и ритуалы, а также недоразвитие коммуникативной сферы (нарушение контакта).

К другим проявлениям синдрома относятся:

• умственная отсталость,
• отсутствием экспрессивной речи,
• расстройства сна,
• эпилепсия (встречается в 30% случаев),
• мышечная гипотония, наиболее выраженная у детей первого года жизни,
• задержка формирования двигательных навыков (в среднем дети начинают ходить в 22 месяца),
• срыгивание,
• дефицит веса,
• гастроэзофагеальный рефлюкс, вызванный общей вялостью мышц (встречается у 43% детей).

На первом году жизни ребенка наблюдается плохой глазной контакт, дети не подражают играм («ладушки», «сорока» и т.д.). После 2 лет наблюдается шаткая походка, связанная с неловкостью и невнимательностью, которые характерны для ребенка с задержкой развития. Такие дети быстро бегают, не обращая внимания на препятствия, часто падают или натыкаются на углы.

Экспрессивная речь обычно отсутствует или представлена отдельными словами. Также для пациентов характерны низкая чувствительность к боли, облизывание или поедание несъедобных предметов, гиперактивность, сложности концентрации внимания, аутоагрессия, агрессия.

Большинство детей (свыше 70%) имеют нарушение потоотделения и тенденцию к перегреванию. Часто встречаются проблемы с зубами и аномалии прикуса.

Если хромосомное нарушение при синдроме Фелан-МакДермид затрагивает ген NF2, который также расположен на 22-й хромосоме, у пациентов могут присутствовать клинические симптомы, характерные для нейрофиброматоза 2-го типа: пятна кофейного цвета и множественные опухоли центральной нервной системы.

В случае поражения гена SMARCB1 при синдроме Фелан-МакДермид может развиться рабдоидная опухоль центральной нервной системы.

У детей с синдромом Фелан-МакДермид иногда наблюдаются схожие черты лица: острый подбородок, пухлые щеки и оттопыренные, необычной формы уши. Голова продолговатая и узкая (долихоцефалия), щеки пухлые, у внутреннего уголка глаза кожная складка, которая прикрывает слезный бугорок (эпикант). Также часто встречается птоз (опущение верхнего века) и припухлости вокруг глаз. Однако многие дети практически не отличаются от своих сверстников и растут похожими на родителей, братьев и сестер.

Независимо от наличия у пациентов эпилептических приступов рекомендуется проводить видео-ЭЭГ-мониторинг с включением ночного сна детям (и по показаниям взрослым) с синдромом Фелан-МакДермид как минимум 1 раз в год.

Лечение эпилепсии при синдроме Фелан-МакДермид включает прием противоэпилептических препаратов. Препарат первого выбора должен соответствовать преобладающему типу приступов: ингибиторы натриевых каналов на основе действующего вещества окскарбазепина для приступов с фокальным началом, препараты на основе действующих веществ ламотриджина, дивалпроекса, леветирацетама или бриварацетама — для генерализованных приступов.

Если противосудорожные препараты неэффективны, для контроля приступов доступны альтернативные подходы: кетогенная диета и установка стимулятора блуждающего нерва, однако их эффективность не проверена при синдроме Фелан-МакДермид.

При серьезных нарушениях сна могут назначаться медикаментозные средства: мелатонин, 5-гидрокситриптофан, альфа-агонисты, антидепрессанты, антипсихотики второго поколения, бензодиазепины или антигистаминные препараты, как по отдельности, так и в комбинации.

При выраженном синдроме дефицита внимания и гиперактивности в качестве терапии первой линии рекомендуются агонисты альфа-2-адренорецепторов.

В связи с высокой вероятностью развития опухолей задней черепной ямки пациентам с синдромом Фелан-МакДермид необходимо регулярное проведение МРТ головного мозга.

Помимо этого показаны наблюдение и лечение у невролога, эпилептолога, психиатра, а в детском возрасте – коррекционно-развивающие занятия с психологом, дефектологом и логопедом.

Источники:

1. Бобылова М.Ю., Никитина М.А., Мухин К.Ю., Куликов А.В. (2016). Синдром Фелан–МакДермид (del 22q13 и r(22)): обзор литературы и 2 случая. Русский журнал детской неврологии, (4), 33-44.
2. Srivastava S, Sahin M, Buxbaum JD, Berry-Kravis E, Soorya LV, Thurm A, Bernstein JA, Asante-Otoo A, Bennett WE Jr, Betancur C, Brickhouse TH, Passos Bueno MR, Chopra M, Christensen CK, Cully JL, Dies K, Friedman K, Gummere B, Holder JL Jr, Jimenez-Gomez A, Kerins CA, Khan O, Kohlenberg T, Lacro RV, Levi LA, Levy T, Linnehan D, Eva L, Moshiree B, Neumeyer A, Paul SM, Phelan K, Persico A, Rapaport R, Rogers C, Saland J, Sethuram S, Shapiro J, Tarr PI, White KM, Wickstrom J, Williams KM, Winrow D, Wishart B, Kolevzon A. Updated consensus guidelines on the management of Phelan-McDermid syndrome. Am J Med Genet A. 2023 Aug;191(8):2015-2044. doi: 10.1002/ajmg.a.63312. Epub 2023 Jul 1. PMID: 37392087; PMCID: PMC10524678.

Обследования

• Оценка клинической картины
• Магнитно-резонансная томография головного и спинного мозга
• Видео-ЭЭГ-мониторинг

Специалисты

• Невролог-эпилептолог
• Гастроэнтеролог
• Стоматолог
• Ортопед
• Генетик
• Психолог
• Нейропсихолог

Медицинские учреждения

• ФГБНУ «Научный центр психического здоровья» Москва
• Институт детской неврологии и эпилепсии им. Святителя Луки Москва
• ФГБНУ «Научный центр неврологии» Москва