Метахроматическая лейкодистрофия

Метахроматическая лейкодистрофия (МЛД) — наследственное заболевание из группы лизосомных болезней накопления, вызванное недостаточностью фермента арилсульфатазы А (ARSA), реже — белка сапозина B. Их дефицит приводит к накоплению в клетках токсичных сульфатидов, которые повреждают миелиновую оболочку нервных волокон центральной и периферической нервной системы.

Для лечения заболевания разработан первый генотерапевтический препарат — атидарсаген автотемцел. Он прошел клинические исследования и получил одобрение в США. До этого для лечения МЛД применяли только симптоматическую терапию, которая облегчает состояние пациентов, но не устраняет причину заболевания и не помогает сдержать его развитие. Без лечения тяжелые формы заболевания приводят к быстрому летальному исходу в первые годы жизни.

Заболевание возникает вследствие мутации генов ARSA и PSAP, которые нарушают выработку лизосомного фермента арилсульфатазы A (ARSA) или белка-активатора сапозина B (SapB).

Из-за этого в нейронах центральной нервной системы и других клетках накапливаются сульфатиды (жировые вещества, играющие важную роль в организме), а также образуются метахроматические гранулы, от которых и происходит название болезни. Повреждение нейронов ведет к нарушению нейронных связей, что влечет за собой скованность мышц верхних и нижних конечностей (спастический тетрапарез), нарушение согласованности движений (атаксию), судороги, атрофию зрительного нерва и когнитивные расстройства.

Если же сульфатиды накапливаются в клетках внутренних органов, например, желчного пузыря, в этом случае повышается вероятность возникновения злокачественных новообразований этого органа.

Заболевание имеет аутосомно-рецессивный тип наследования, то есть проявляется только в том случае, если «дефектный» ген был унаследован от обоих родителей-носителей. Вероятность наследования заболевания в этом случае составляет 25%.

При тяжелых формах болезни (поздней инфантильной и ранней ювенильной) и отсутствии терапии летальный исход наступает в течение нескольких лет от начала заболевания. Однако при поддерживающем лечении — использовании назогастрального зонда для кормления и антибиотикотерапии при инфекциях, жизнь детей удается сохранять в течение многих лет.

Клинические проявления и степень нейродегенерации при МЛД разнообразны и зависят от типа мутации и степени дефицита фермента ARSA. Чем меньше активность фермента, тем раньше проявляется заболевание и тем тяжелее протекает. В зависимости от возраста начала заболевания выделяют позднюю инфантильную, ювенильную и взрослую формы МЛД.

Поздняя инфантильная форма считается наиболее распространенной и самой тяжелой. Она характеризуется серьезным дефицитом фермента ARSA, что влечет за собой быструю нейродегенерацию. Первые симптомы заболевания проявляются в возрасте до трех лет: у ребенка наблюдаются слабость, спастичность, истощение мышц, нарушается походка, затем он перестает самостоятельно сидеть и держать голову. Неизбежные неврологические осложнения ведут к тяжелой психомоторной отсталости, нарушениям глотательных рефлексов и дыхания. Одновременно происходит поражение периферической нервной системы, что проявляется нарушением работы мочевого пузыря, невропатическими болями и деформацией стопы.

Ювенильная форма МЛД развивается в возрасте 3–16 лет и характеризуется менее выраженными клиническими проявлениями по сравнению с поздней инфантильной формой. При ювенильной форме часто отмечаются когнитивные ухудшения и поведенческие изменения, за которыми следуют ухудшение центральной и периферической моторики и эпилепсия. Часто возникают проблемы с обучением ребенка и трудности с поведением.

Первые симптомы при взрослой форме МЛД обычно появляются после 16 лет. У подростков наблюдаются психозы, когнитивные и поведенческие изменения, атаксия, полиневропатия и эпилептические приступы, депрессивные расстройства и внезапные перемены настроения, галлюцинации и иллюзии. Взрослая форма МЛД встречается намного реже, чем другие формы, прогрессирует медленно, часто ошибочно диагностируется как деменция с ранним началом или шизофрения.

Трансплантация костного мозга

На ранней стадии заболевания ребенку могут провести трансплантацию костного мозга или гемопоэтических стволовых клеток. Однако замедлить прогрессирование МЛД эти процедуры позволяют далеко не всегда.

Генная терапия

Для лечения МЛД разработан первый генотерапевтический препарат — атидарсаген автотемцел, получивший одобрение Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). Препарат предназначен для лечения детей с предсимптомной инфантильной и ранней ювенильной формами метахроматической лейкодистрофии.

Лекарство создано на основе гемопоэтических стволовых клеток пациента, модифицированных для включения функциональных копий гена ARSA. Препарат вводится однократно в виде инфузии. Клинические исследования показали, что лечение препаратом атидарсаген автотемцел позволяет восстановить уровень дефицитного лизосомного фермента арилсульфатазы A, а также остановить или замедлить прогрессирование заболевания. К пятилетнему возрасту 71% участников исследования, получивших генный препарат, могли ходить без посторонней помощи, а 85% из них имели нормальные показатели речи и успеваемости.

Другой генный препарат, AAV9-ARSA, разработан специалистами научно-исследовательской лаборатории «OpenLab Генные и клеточные технологии» Института фундаментальной медицины и биологии подведомственного Минобрнауки России Казанского федерального университета. Доклинические исследования препарата доказали его эффективность и безопасность.

Симптоматическая терапия

Поскольку генная терапия еще находится на стадии клинических исследований и доступ к ней ограничен, лечение МЛД преимущественно симптоматическое.

Для предотвращения нейровоспаления применяется иммунотерапия внутривенными иммуноглобулинами (ВВИГ). Она оказывает иммуносупрессивное действие, подавляя воспалительные реакции, что предотвращает дальнейшее повреждение нейронов, связанное с воспалением на ранних стадиях МЛД.

Поддерживающее лечение может включать применение противосудорожных препаратов для купирования эпилептических приступов, миорелаксантов для лечения спастичности, антидепрессантов при тревожных расстройствах и депрессии, нестероидных противовоспалительных препаратов против боли. При проблемах с питанием и глотанием ребенку может потребоваться установка зонда, а также другие виды паллиативной помощи.

Источники:

1. А.А. Шаймарданова, Д.С. Чулпанова, В.В. Соловьева, А.И. Муллагулова, К.В. Китаева, А.А. Ризванов (2020). Новые терапевтические стратегии для лечения метахроматической лейкодистрофии. Гены и клетки, 15 (2), 41-50.
2. Прусова Т.И., Резниченко П.А., Яковлева К.Д., Дмитренко Д.В. (2021). Метахроматическая лейкодистрофия взрослых: клинический случай. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика, 13 (2), 86-90.

Обследования

• Клиническая оценка
• Магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга
• Биохимические тесты на ферментативную активность ARSA
• Медико-генетическое тестирование

Консультации специалистов

• Педиатр
• Невролог
• Иммунолог
• Офтальмолог
• Ортопед
• Гастроэнтеролог
• Генетик

Медицинские учреждения

• ФГБУ «Национальный медицинский иссле­довательский центр здоровья детей» Минздрава России Москва
• ФГБУ «Центральная клиническая больница с поликлиникой» Управления делами Президента Российской Федерации Москва
• Первый МГМУ им. И.М. Сеченова. Клинический институт детского здоровья имени Н.Ф. Филатова Москва

Общественные организации

• Доброфонд «Изгелек»