Болезнь Нимана-Пика типа С

Болезнь Нимана-Пика типа С (БНП-С) — редкое наследственное заболевание, входящее в группу лизосомных болезней накопления. Патология вызвана мутациями генов NPC1 (в 95 % случаях) или NPC2 (в 4 % случаях), которые кодируют белки, необходимые для нормального транспорта холестерина. У людей с БНП-С холестерин и липиды накапливаются в лизосомах клеток. Холестерин нарушает проницаемость лизосомальной мембраны, повреждает митохондрии и вызывают окислительный стресс, что в конечном итоге приводит к гибели клеток.

Болезнь Нимана-Пика типа С — мультисистемное заболевание, для его выявления используются различные методы лабораторной диагностики, в том числе молекулярно-генетическое тестирование. Прогноз зависит от возраста дебюта — при позднем старте заболевания он наиболее благоприятный. Специфическая терапия в настоящий момент не разработана. Для улучшения качества жизни больных применяется симптоматическое лечение системных проявлений.

БНП-С — генетическое заболевание, связанное с патогенными изменениями в генах NPC1 или NPC2. В большинстве случаев встречаются нарушения в гене NPC1, который играет важную роль в перераспределении холестерина и гликосфинголипидов внутри клетки. Ген NPC2 кодирует первичную структуру протеина, являющегося транспортером холестерина непосредственно внутри лизосом. Независимо от того, в каком гене возник дефект, возникает нарушение обмена холестерина и внутриклеточного транспорта.

Заболевание имеет аутосомно-рецессивный тип наследования, то есть проявляется только в том случае, если «дефектный» ген был унаследован от обоих родителей-носителей. Вероятность наследования патологии в этом случае составляет 25%.

Сроки манифестации различны: от неонатального периода до 7-го десятилетия жизни. Прогноз при БНП-C в значительной степени коррелирует с возрастом начала заболевания: более ранние формы прогрессируют значительно быстрее, приводят к инвалидизации и преждевременной смерти. В очень редких случаях пациенты доживают до 60–70-летнего возраста.

БНП-С поражает различные органы и системы, поэтому имеет очень разнообразные проявления.

В раннем периоде жизни симптомы БНП-С неспецифичны. Ультразвуковое исследование на поздних сроках беременности может выявить внутриутробную водянку плода. У младенцев может встречаться выраженное холестатическое поражение печени, сопровождающееся желтухой и патологическим накоплением жидкости в брюшной полости (асцитом).

Признаки желтухи могут разрешаться самостоятельно ко второму-четвертому месяцу жизни, при этом длительно сохраняются признаки увеличения селезенки и печени (гепатоспленомегалия). При крайне тяжелом воспалительно-некротическом поражении печени возможен летальный исход в первые шесть месяцев жизни от печеночной недостаточности.

К неврологическим проявлениям БНП-С относятся:

• вертикальный паралич взора;
• мышечная слабость;
• шизофреноподобные психозы;
• внезапная потеря мышечного тонуса, вызванная эмоциональным стимулом (геластическая катаплексия);
• задержка психомоторного развития;
• двигательные сокращения отдельных групп мышц (дистония);
• нарушение согласованности движений мышц (атаксия);
• искажение слов и отдельных звуков (дизартрия);
• нарушение глотания (дисфагия);
• эпилептические приступы.

Атаксия при БНП-С является следствием повреждения нейронов мозжечка и сопровождается замедленностью движений. В первое время могут отсутствовать нарушения походки.

Характерными признаками БНП-С являются задержка речевого (задержка появления речи вплоть до 3–4 лет) и моторного развития, нарушение глазодвигательных функций, нарушение формирования социальных связей.

В соответствии с возрастом дебюта выделяют несколько форм БНП-С:

• ранние формы (неонатальная — до 3 месяцев; ранняя младенческая — от 3 месяцев до 2 лет; поздняя младенческая — от 2 до 6 лет);
• ювенильная форма (6–12 лет);
• взрослая форма (12 лет и старше).

Для ранней младенческой формы БНП-С наиболее частыми симптомами являются задержка психомоторного развития в сочетании со слабостью мышц. Ребенок постепенно утрачивает приобретённые ранее навыки, мышечная гипотония трансформируется в скованность мышц верхних и нижних конечностей (спастический тетрапарез), возникают нарушения глотания. Часто встречается нарушение мелкой моторики и дрожание пальцев (интенционный тремор), возможно снижение слуха и возникновение эпилептических приступов.

После двух лет у детей может замедляться движение глазных яблок по вертикали, что в дальнейшем прогрессирует до полного ограничения вертикального, а иногда и горизонтального взора.

Первыми симптомами поздней младенческой формы являются увеличение печени и селезенки. Позже возможно присоединение нарушения речевого развития, неустойчивость при ходьбе, частые спотыкания или падения, а также неловкость при движениях, задействующих мелкую моторику. По мере прогрессирования болезни характерны неуклонная утрата речевых навыков, приобретённых ранее, нарушение походки, добавляются дизартрия и дисфагия, эпилептические приступы, часто резистентные по отношению к проводимой антиэпилептической терапии.

При юношеской и взрослой форме болезни неврологические симптомы дебютируют в виде неусидчивости, ухудшения почерка, возникновения сложностей при обучении в школе, снижения памяти и концентрации внимания, постепенно присоединяется паралич вертикального взора. Частым симптомом является возникновение двигательные сокращения отдельных мышц (дистонические гиперкинезы), первоначально проявляющиеся лишь при активных движениях, а впоследствии и в покое. Характерны психические расстройства: зрительные и слуховые галлюцинации, депрессия, нарушение поведения в виде агрессивности или социальной изоляции. Возможно присоединение эпилептических приступов.

Для лечения болезни Нимана-Пика типа С применяется разнообразная симптоматическая терапия, позволяющая улучшить качество жизни больных.

Для коррекции неврологических расстройств применяются трициклические антидепрессанты или лекарственные средства, стимулирующие центральную нервную систему.

Противоэпилептические средства позволяют предупредить или уменьшить частоту судорог. Дистония и тремор у некоторых пациентов хорошо отвечают на антихолинергические препараты. В отдельных случаях может быть эффективным ботулинический токсин. Для лечения бессонницы применяется мелатонин.

К решению поведенческих проблем, таких как гиперактивность, галлюцинации и ажитация — состояние сильного эмоционального возбуждения, сопровождаемое чувствами страха и тревоги, может потребоваться помощь психиатра.

При нарушении глотания рекомендуется жидкая и полужидкая пища, установка гастростомы для обеспечения адекватного потребления жидкости и калорий. При усиленном слюноотделении может быть эффективен атропин внутрь в небольших дозах или субмандибулярные инъекции ботулинического токсина.

Дисфагия часто осложняется вторичным поражением легких. Профилактическое применение антибактериальных препаратов позволяет предупредить развитие легочной инфекции.

В качестве специфической терапии заболевания используется зарегистрированный в России препарат миглустат, который необходимо принимать пожизненно. Приём миглустата оказывает положительное влияние на глазодвигательные нарушения, улучшает функцию глотания, ведёт к регрессу двигательных нарушений, увеличивая качество и продолжительность жизни пациентов. Эффективность препарата показана как в клинических исследованиях, так и в клинической практике. Как правило, миглустат хорошо переносится пациентами, однако могут встречаться снижение массы тела, диарея и другие диспепсические явления.

Источники:

1. Новикова Е.С., Котов А.С. (2017). Болезнь Ниманна-Пика, тип C. Неврологический журнал, 22 (5), 237-243.
2. Оськина А.С. (2022). Гистологические проявления болезни Нимана-Пика тип С. FORCIPE, 5 (S3), 202-202.
3. James, E. W., Matthias, R. B., Bruno, B. , Athanasius, C. , Thierry, L. , Eugen, M. , Merce, P. , Frederic, S. , Meral, T. , Marie, T. V., Hakan, W. , Frits, A. W., Marc, C. P. (2010). Рекомендации по диагностике и лечению болезни Ниманна-Пика типа с. Педиатрическая фармакология, 7 (1), 16-24.

Обследования

• оценка клинической картины
• молекулярно-генетическое тестирование

Специалисты

• невролог
• офтальмолог
• генетик
• гастроэнтеролог

Медицинские учреждения

• НИКИ педиатрии и детской хирургии им. академика Ю.Е. Вельтищева Москва
• ГБУЗ «Морозовская ДГКБ ДЗМ», орфанный центр Москва
• ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России Москва
• ФГБНУ «Научный центр неврологии» Москва