Тирозинемия
I типа

Наследственное заболевание, связанное с нарушением обмена тирозина. Проявляется в виде поражения почек, нервной системы, рахитоподобных изменений.

Код
МКБ-10

Е70.2

Распространенность

1 на 100-200тысяч человек

Пациентов в России

>40

Программы поддержки

Перечень-24

Тирозинемия I типа — это наследственное заболевание, связанное с нарушением обмена веществ. Организм не усваивает поступающую с едой аминокислоту тирозин из-за дефицита фермента под названием фумарилацетатгидролаза.

Накапливаясь, побочные продукты тирозина отравляют печень и почки, а в тяжелых случаях — мозг и центральную нервную систему. Чаще всего болезнь проявляется в течение первого года жизни ребенка. Если ее вовремя не диагностировать и не начать лечение, она может привести к раку печени и летальному исходу. Напротив, ранняя диагностика и своевременно начатая терапия позволяет почти полностью купировать проявления болезни.

Мария Цыплёнкова

Валентина Невядомская, врач СМП, участковый терапевт, ПГУ им. Т. Г. Шевченко

В 1932 году американский биохимик Грейс Медес открыла нарушение метаболизма тирозина. Первого пациента с тирозинемией в 1956 году описала английский врач Маргарет Д. Бабер.

В течение 60-х годов шведские и канадские медики опубликовали несколько отчетов с описанием вариантов заболевания, а в 1977 году ученые из Швеции обнаружили, что заболевание связано с ферментом фумарилацетатгидролазой.

Причины

Тирозин – одна из 20 аминокислот, которые являются строительным материалом для белков. В организм человека тирозин в основном поступает с пищей, где подвергается расщеплению с помощью нескольких ферментов. У здорового человека присутствуют и эффективно работают пять ферментов, нужных для полной переработки тирозина. К тирозинемии I типа приводит недостаток последнего, пятого фермента под названием фумарилацетоацетатгидролаза. Если его не хватает, тирозин, поступающий в организм из белковой пищи, расщепляется не до конца, накапливается в крови и приводит к повреждению печени, почек и головного мозга.

Частота

Частота тирозинемии I типа в разных популяциях составляет от 1 случая на 100-200 тысяч живых новорожденных. Частота носительства мутаций заболевания намного выше – 1 на 150-100 человек.

Наследование

Болезнь передается по аутосомно-рецессивному типу. Если родители оказываются носителями дефектного гена, вероятность появления ребенка с тирозинемией в такой паре составляет 25%.

Симптомы

В большинстве случаев тирозинемия проявляется в раннем детском возрасте, в первые 6 месяцев жизни или в течение года [1]. Среди ранних признаков болезни наблюдаются:

гепато- и гепатоспленомегалия (увеличение печени или увеличение как печени, так и селезенки)
субфебрильная и фебрильная температура тела;
отечный синдром;
острый
рахит (при проявлении заболевания в возрасте старше 6 месяцев).

Реже тирозинемия начинается с таких симптомов:

диспепсический синдром (тошнота, тяжесть, боль и жжение в животе);
признаки кишечной непроходимости;
полинейропатия (поражение периферических нервов);
желтуха;
носовые
кровотечения.

Типы болезни

В зависимости от возраста возникновения первых симптомов, выделяют три формы болезни:

острая — самая агрессивная форма, проявляется в первые 2 месяца жизни и без своевременного лечения может привести к скорой смерти. Проявляется тяжелой печеночной недостаточностью, увеличением селезенки и печени, нарушенной свертываемостью крови и гипогликемией
подострая — симптомы схожи с острой формой, но проявляются в 2-6 месяцев;
хроническая — менее агрессивная, начинается после 6 месяцев.

Диагностика

При подозрении на тирозинемию I типа назначается комплекс обследований, включающий УЗИ брюшной полости (при необходимости – КТ и МРТ брюшных органов), радиоизотопное сканирование печени (сцинтиграфию) на наличие доброкачественных или злокачественных образований, рентген костей для выявления признаков рахита.

В ходе биохимического анализа изучается уровень тирозина (при уровне 500 мкмоль/л показатель считается повышенным) и его промежуточных метаболитов, в частности, сукцинилацетона. Также проводится коагулограмма.

Наиболее достоверным методом диагностики, позволяющим подтвердить наличие тирозинемии и уточнить её тип, является генетический анализ.

Заболевание может быть выявлено в том числе до рождения ребёнка путём пренатального биохимического исследования амниотической жидкости (между 14 и 16 неделями беременности), однако есть сведения о ложноположительных результатах этого теста.

Лекарственная терапия. Для лечения тирозинемии назначают препарат Орфадин, который нужно принимать ежедневно [2]. Действующее вещество препарата, нитизинон, препятствует образованию токсичных веществ из тирозина, находящегося в крови.
Диета. Для снижения количества тирозина и фенилаланина (другой кислоты, которая превращается в тирозин) в организме с самого момента постановки диагноза необходимо соблюдать специализированную низкобелковую диету. После выявления у ребёнка тирозинемии ему назначают питание смесью без тирозина и фенилаланина с небольшим добавлением грудного молока или обычной смеси. Детей старшего возраста кормят специальными низкобелковыми продуктами и дают белковые добавки, содержащие необходимые аминокислоты (кроме тирозина и фенилаланина), витамины и минералы. В небольших количествах можно употреблять обычную пищу с низким содержанием белка. Во время лечения необходимо постоянно контролировать уровень тирозина и фенилаланина в плазме крови. Приемлемый уровень тирозина – 300-600 мкмоль/л, фенилаланина – 20-80 мкмоль/л. В таком режиме ребёнок с тирозинемией I типа может вести нормальную жизнь практически без ограничений.

Поддержка печени. Если развилась острая печеночная недостаточность, необходима коррекция диатеза, инфузионная терапия, дыхательная поддержка.
Трансплантация печени. Показана при тяжелой печеночной недостаточности, отсутствии ответа на лечение нитизиноном, злокачественных изменениях печеночной ткани. После трансплантации требуется длительная иммуносупрессия и терапия нитизиноном для предотвращения почечной дисфункции.
Генная терапия лентивирусным вектором — инновационный метод, находящийся на стадии разработки. Особенность лентивируса в том, что его генетический материал проникает через ядерную оболочку клетки реципиента в любую фазу клеточного цикла. Лентивирус содержит РНК и продуцирует обратную транскриптазу (синтезирует ДНК по матрице РНК) и интегразу (встраивает синтезированный генетический материал в ДНК). Часть РНК вируса заменяют, делая подложку для синтеза нужного варианта ДНК. В результате мутантный ген реципиента инактивируется или заменяется на здоровый вариант. Применение вектора показало нормализацию выработки фумарилацетатгидролазы и предотвращение фиброза и рака печени при тирозинемии I типа при испытании на животных [3].

Реабилитация

Если имеется поражение почечных канальцев, то следует проверить и при необходимости откорректировать уровень карнитина, кальция и фосфора. Поддерживать стабильное состояние следует диетой и приемом нитизинона.

Прогноз

Прием нитизинона и соблюдение диеты показывает положительный результат стабилизации состояния более чем у 90% пациентов.

Источники

1. Волынец Г.В., Никитин А.В., Скворцова Т.А. Наследственная тирозинемия 1-го типа у детей. Российский вестник перинатологии и педиатрии 2019; 64:(5): 69–83. doi: 10.21508/1027–4065–2019–64–5–69–83

2. Кузнецова М.А., Зрячкин Н.И, Царева Ю.А., Зуева Е.И. (2019). Тирозинемия 1 типа. Обзор литературы с описанием клинического случая. Российский педиатрический журнал, 22 (1), 57-64.

3. Clara T Nicolas, Caitlin J VanLith, Kari L Allen, Raymond D Hickey, Zeji Du, Lori G Hillin, Rebekah M Guthman, William J Cao, Aditya Bhagwate, Daniel O’Brien, Jean-Pierre Kocher, Robert A Kaiser, Stephen J Russell, Joseph B Lillegard. In vivo lentiviral vector gene therapy to cure hereditary tyrosinemia type 1 and prevent development of precancerous and cancerous lesions doi:https://doi.org/10.1101/2021.01.02.425079