Хронический
лимфолейкоз

В 1845 году немецкий ученый Рудольф Вирхов ввел термин «лейкемия» (от греческого «белая кровь») и выделил ее как отдельное редкое заболевание. Через несколько лет его коллега Франц Эрнст Кристиан Нойман пришел к выводу, что причина патологии — аномалии в костном мозге.

К началу XX века медики стали выделять разные типы лейкоза, в том числе хронический. А в 1962 году впервые попробовали использовать химиотерапию для лечения заболевания.

По данным Национального гематологического общества России, хронический лимфолейкоз — самый частый вид лейкозов у взрослых:

• частота в Европе составляет 4 на 100 тысяч человек (у людей старше 80 лет — 30 на 100 тысяч), в России — 2,95 на 100 тысяч человек;
• средний возраст постановки диагноза в Европе — 69 лет, в России — 68.

Причины

Хотя причины заболевания неизвестны, некоторые факторы могут повысить риск возникновения хронического лимфолейкоза [1]. По данным Американского общества клинической онкологии, к таким факторам относятся:

• Хронический лимфолейкоз или другой лимфатический рак у членов семьи. У людей, чьи близкие родственники (родители, братья, сестры, дети) пострадали от лимфолейкоза, вероятность развития болезни возрастает в 2-4 раза.
• Возраст. Заболевание чаще всего поражает пожилых людей, редко — молодых и почти не встречается у детей. Около 90% людей с хроническим лимфолейкозом старше 50 лет. 
• Пол. У мужчин болезнь развивается чаще, чем у женщин. 
• Раса/этническая принадлежность. Хронический лимфолейкоз чаще встречается у людей русского и европейского происхождения и почти никогда — у людей азиатского происхождения.
• Химические вещества. В частности — вещество под названием Agent Orange, которое использовалось во время войны во Вьетнаме.
• Моноклональный В-клеточный лимфоцитоз — состояние, при котором уровень лимфоцитов выше обычного

Типы болезни

Хронической лимфолейкоз различают по стадиям и группам риска.

Стадию определяют по уровню гемоглобина, тромбоцитов и поражению лимфатических областей. Различают три стадии (от легкой к тяжелой):

• А: 60% пациентов, медиана выживаемости (период, в течение которого выживает половина больных) — больше 120 месяцев;
• В: 30% пациентов, медиана выживаемости — 61 месяц;
• С: 10% пациентов, медиана выживаемости — 32 месяца.

Определение групп риска основано на исследованиях выживаемости нескольких тысяч пациентов. Так называемый прогностический индекс высчитывают, исходя из пяти параметров:

• изменение в структуре хромосомы del(17p) и/или мутация TP53;
• мутационный статус генов вариабельного региона иммуноглобулинов;
• уровень бета-2-микроглобулина;
• стадия заболевания;
• возраст пациентов.

Симптомы

Примерно в 25% случаев заболевание долгое время никак себя не проявляет. Если признаки все же есть, они развиваются очень медленно, иногда в течение нескольких лет:

• слабость;
• увеличение лимфатических узлов;
• тяжесть в животе из-за увеличения селезёнки;
• склонность к инфекциям;
• потливость;
• снижение веса.

Диагностика

Хронический лимфолейкоз можно подтвердить на основании одного или нескольких исследований:

• иммунофенотипирование: анализ крови, который находит и определяет онкологические клетки;
• биопсия пораженного лимфатического узла;
• цитогенетический анализ: показывает характеристики патологических клеток; 
• определение уровня иммуноглобулинов: помогает спрогнозировать риск инфекционных осложнений.

В отличие от других видов онкологии, хронический лимфолейкоз на ранней стадии при отсутствии симптомов не требует немедленного лечения. Достаточно сдавать анализы каждые 3-6 месяцев. У некоторых пациентов болезнь не прогрессирует годами и десятилетиями — в таких случаях активное наблюдение не причиняет вреда по сравнению с агрессивным лечением. Начинать терапию нужно, когда появляются такие признаки:

• быстрое нарастание числа лимфоцитов;
• значительное увеличение лимфатических узлов и селезёнки;
• анемия, потеря веса, повышенное потоотделение.

Есть несколько вариантов лечения хронического лимфолейкоза [2, 3]:

• Химиотерапия. Это использование лекарств, которые подавляют способность клеток делиться и расти. Применяют следующие препараты: бендамустин, флударабин, пентостатин, кладрибин, хлорамбуцил, циклофосфамид.
• Таргетная терапия. Применение препаратов, которые направлены на коррекцию генных мутаций и белков, способствующих росту опухолевых клеток. При этом здоровые клетки не повреждаются. В таргетной терапии применяются моноклональные антитела ритуксимаб, офатумумаб, обинутузумаб, венетоклакс, алемтузумаб. Они распознают белки, которые расположены на поверхности раковых клеток, и соединяются с ними. Другие таргетные препараты — ингибиторы киназы: ибрутиниб, иделализиб. Воздействуют на фермент, который вырабатывается клетками. Так как киназа содержится и в раковых, и в здоровых клетках, то данные препараты применяют только для пациентов, которым не помогло предыдущее лечение.
• Пересадка костного мозга и периферических стволовых клеток. Сначала используют химиотерапевтическое лечение для уничтожения стволовых клеток пациента, которые продуцируют больные лимфоциты. Затем в кровь вводят здоровые стволовые клетки самого пациента (аллогенная трансплантация) или донора (аутологичная трансплантация), которые попадают в костный мозг пациента и вырабатывают здоровые клетки крови. Трансплантация костного мозга показана молодым пациентам без сопутствующих заболеваний или при неэффективности других методов лечения.
• Радиотерапия — лучевая терапия. Это лечение рентгеновскими лучами или пучками элементарных ядерных частиц, которые разрушают раковые клетки, препятствуют их делению и росту. Показана при увеличении селезёнки и лимфатических узлов.
• Спленэктомия — удаление селезёнки. Рекомендуется, если селезёнка значительно увеличена и вырабатываются антитела, которые разрушают здоровые клетки крови.

Прогнозы зависят от особенностей опухоли каждого больного. Но в целом у пациентов, получивших своевременную терапию, выживаемость в течение пяти лет превышает 90%. 

Источники:

1. Kikushige Y. Pathogenesis of chronic lymphocyticleukemia and the development of novel therapeutic strategies. J Clin Exp Hematop. 2020 Dec 15;60(4):146-158. doi: 10.3960/jslrt.20036. 

2. Клинушкина Е.Ф., Катаева Е.В., Голенков А.К., & Митина Т.А. (2020). СОВРЕМЕННАЯ ПРОТИВООПУХОЛЕВАЯ ТЕРАПИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ЛИМФОЛЕЙКОЗА И ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ. Вестник гематологии, 16 (4), 16-34.

3. Burger JA. Treatment of Chronic LymphocyticLeukemia. N Engl J Med. 2020 Jul 30;383(5):460-473. doi: 10.1056/NEJMra1908213.

Обследования

• Общий анализ крови. Количество В-лимфоцитов превышает 5000 в 1 мкл в течение трех и более месяцев, повышенный уровень лейкоцитов, незрелые лимфоциты крупных размеров, полуразрушенные ядра лимфоцитов (клетки Гумпрехта), атипичные лимфоциты, пролимфоциты, лимфобласты, снижение уровня эритроцитов и тромбоцитов, увеличение СОЭ.
• Общий анализ мочи и кала.
• Биохимический анализ крови. Уровень ЛДГ, мочевой кислоты, креатинина и мочевины, билирубина, белка, АСТ, АЛТ, натрия, калия, кальция, хлора.
• Анализ крови на свертываемость. Протромбин, фибриноген, плазминоген, МНО, АЧТВ, тромбиновое время.
• Проточная цитометрия и цитохимия — иммунофенотипирование лимфоцитов крови. Маркеры CD19, CD5, CD23, CD20, каппа, лямбда, CD43, CD200, CD79b, CD81, CD22, FMC7, CD38, CD22, CD79b.
• Молекулярно-цитогенетическое исследование. Мутации в генах NOTCH1, SF3B1, TP53, MYD88, IGVH.
• Дополнительные лабораторные исследования включают определение группы крови, анализы на гепатит В и С, ВИЧ-1 и ВИЧ-2, уровень иммуноглобулинов.
• Биопсия лимфатического узла с анализом пунктата. Диффузный рост лимфоидных клеток, псевдофолликулы с пролимфоцитами.
• Биопсия и аспирация костного мозга. Для выявления сопутствующих опухолевых процессов, которые могут метастазировать, а также для прогнозирования и контроля эффективности терапии.
• Рентген и КТ грудной клетки и органов брюшной полости и малого таза с контрастированием. Обнаружение увеличенных лимфатических узлов возле сердца, трахеи, аорты, легких, селезёнки и органов малого таза.
• УЗИ печени, селезёнки, лимфатических узлов брюшной полости.

Специалисты

• Онколог
• Химиотерапевт
• Радиолог
• Хирург
• Трансплантолог
• Узкий специалист в зависимости от вовлеченности органов и систем (кардиолог, пульмонолог, гастроэнтеролог, невролог и т.д.)